「バイアグラ」は PAK遮断剤！

ファイザー発売の血圧降下剤「バイアグラ」に関する文献を、最近読んで、いささかビックリした。 バイアグラは主に、ペニスの血管を拡張することによって、血流を一時的に高め、ペニスの勃起を促す作用を利用して、いわゆる「インポテントな」(勃起不全の) 殿方を救う役目を荷なって、20年ほど昔に市販され始めた。昨年とうとう特許が期限切れになり、安価なジェネリックな商品が世界中に出回っている (米国では、一回分=25 mg がわずか 一ドル=100円 だそうである)。 市販前の化学名は、Sildenafil で、元来は、高血圧の治療剤として開発されたようだが、臨床テスト中に、いわゆる「ペニス」効果が顕著に観察されたので、「バイアグラ」という名で、「勃起不全」救済のために、市販された。 女性に対する効果については、諸説があるが、少なくとも一時的にクリトリス (陰核) や乳首を (勃起) させる効果はあるようである。 ただし、妊婦には「使用禁止」 (新生児が死亡するケースあり)！ 

さて、PAK遮断剤にも血圧降下作用があるので、バイアグラの薬理作用のメカニズムを少し調べてみたところ、バイアグラは元来、cyclic GMP を選択的に分解する酵素 (PDase 5) の阻害剤である。 従って、cyclic GMP のレベルを上昇させる効果がある。 しかしながら、それ以外にも、抗癌作用や抗炎症作用などが観察されている。従って、私自身の見解では、バイアグラの血圧降下作用は、cyclic GMP レベルの上昇ではなく、それ以外のメカニズムによると見る。何故かというと、PDase 5 に対するIC50 は 5 nM 以下なのに、実際の癌細胞に対するIC50 は 100 nM前後であるからである。バイアグラ自身は「塩基性」で、細胞透過性は高いはずだから、実際の細胞内ターゲットは他にあるはず。。。

2、3年前に発表された米国の研究グループの論文によれば、バイアグラには、(プロポリスなどのPAK遮断剤と同様に) 抗癌免疫能を高める作用があり、抗癌T細胞を破壊する「PD-L1 」というリガンドの発現を抑制することが判明した。更に、驚いたのは、FK228 と同様、HDAC (ヒストン脱アセチラーゼ) を阻害することによって、間接的にPAKを遮断することである (1)。 従って、肺癌細胞の増殖を抑制する作用も観察されている、米国では、オプシーボなどのいわゆる「チェックポイント 」(免疫療法) モノクローナル抗体と併用する臨床テストが進行中。

もう一つ注目すべき発見は、認知症に対する治療効果である。 10年ほど昔の米国コロンビア大学からの研究論文によれば、認知症にかかったマウスに、バイアイグラ (3 mg/kg, i.p.) を3週間投与すると、喪失した記憶が (完全ではないが) 半ば甦るそうである (2)。 この効果も、一連のPAK遮断剤の効果と良く一致する。言い換えれば、バイアグラは「安価に、然も医師の処方箋なしに」入手できる市販のPAK遮断剤ということになる。しかも、FK228 と違って、「血管脳関門を容易に通過する」ので、NFなどの脳腫瘍や種々の神経疾患にも有効である可能性がすこぶる高い！
  
「バイアグラ商法」から学ぶべきこと:
PAK遮断剤であるFK228 (商標: Istodax) やグリーベックは、CTCL (Cutaneous T-cell Lymphoma) や CML (Chronic Myelogenous Leukemia)/GIST と呼ばれる極めて特殊/稀少な癌 (癌全体の僅か 0。1% に過ぎない) 治療のために市販されたが、「医師の処方箋」を必要とするので、残りの癌やPAK依存性疾患には、全く使用されぬまま、特許の期限切れを迎えつつある。言わば「 宝のもち腐れ」に終わった。

それに比べて、ファイザーによる「バイアグラ」商法は、適用範囲を「勃起不全」に限定したために、(アスピリンなどの鎮痛剤同様) 医師の処方箋なしに、いわゆるドラッグストアで販売され始めたので、使用目的に限定されず、誰でも自由に入手可能になった。癌患者全体から観れば、 バイアグラは「救世主」である。 巷の無知な「ヤブ医者」は、恐らく癌やNFの治療などには勧めないだろうが。 従って、我々自身の開発したPAK遮断剤 (15K や MART-10) も、バイアグラ商法に習って、鎮痛作用や「勃起」治療を前面に出して、(医師の処方箋を必要としない) "一般医薬" ("ナイアガラ K" や "ナイアガラ D" などの商標) として、市販を目指すべきだろう。。。ただし、(喫煙やアルコール類と同様) 念のため「妊婦には使用禁止」！  実際、(15K 同様) ビタミンD3 にも "鎮痛作用" がある (3)。
 
参考文献:

1.Booth L, Roberts JL, Poklepovic A, Dent P. [pemetrexed + sildenafil], via autophagy-dependent HDAC downregulation, enhances the immunotherapy response of NSCLC cells. Cancer Biol Ther. 2017;18 (9): 705-714.

2. Puzzo D, Staniszewski A, Deng SX, Privitera L, Leznik E, Liu S, Zhang H, Feng Y, Palmeri A, Landry DW, Arancio O. Phosphodiesterase 5 inhibition improves synaptic function, memory, and amyloid-beta load in an Alzheimer's disease mouse model. J Neurosci. 2009 ;29 (25): 8075-86. 
3.Poisbeau P, Aouad M, Gazzo G, Lacaud A, Kemmel V, Landel V, Lelievre V, Feron F.Cholecalciferol (Vitamin D3) Reduces Rat Neuropathic Pain by Modulating Opioid Signaling. Mol Neurobiol. 2019 Apr 18. doi: 10.1007/s12035-019-1582-6.

ヌードマウス(nu/nu) :「胸腺欠損」と「体毛欠如」の共通要因は「PAK過剰 」！

プロポリスやゴーヤには育毛作用がある。その理由は、これらのハーブ(生薬) にはPAK遮断作用があるからである。 さて、20年ほど昔、米国の抗癌剤研究グループがD3の誘導体にも育毛作用があることを、「ヌードマウス」で、 偶々見つけた (1)。ヒト由来の癌細胞をマウスに移植する場合、通常のマウスは移植拒絶反応を示すので、nu/nu マウスという免疫能 (胸腺) が欠如した特殊なマウスに癌を移植して、薬剤の抗癌作用を観察する。面白いことには、このnu/nu マウスには、何故か体毛が全くないので、「ヌード」マウスとも呼ばれている。 ヌードマウスには「FOXN1」 と呼ばれる転写蛋白遺伝子が欠損しているが、「体毛」の欠如と「免疫能」の欠損との関係がごく最近まで、遺伝学的にはっきり解明されていなかった。

丁度一年ほど前、中国の研究グループが「FOXN1」遺伝子の欠損又は過剰発現を利用して、この遺伝子が、実は「抗癌遺伝子」であることをつきとめた。更に、この遺伝子を欠損させると、癌細胞のベータ=カテニンという転写蛋白 (PAK の下流) が過剰発現することも発見した。 つまり、「FOXN1」と発癌キナーゼ「PAK 」は、少なくともベータ=カテニンを介して、拮抗関係にある！ 

言い換えれば、PAK には免疫能を抑える作用と同時に、脱毛作用もあるのは当然の帰結である。 従って、プロポリスやゴーヤに、免疫能を高める作用もあるのはごく自然である。 さて、2、3年前に、韓国の研究グループが、(薬用植物) 朝鮮ノギクのエキスに「抗炎症」作用と共に、PAK遮断作用もあることを発見した。 丁度同じ頃、韓国の別のグループが、朝鮮ノギクのエキスを、ヌードマウスの皮膚に塗ることによって、育毛作用を実証した。従って、PAK遮断作用、育毛作用、免疫増強作用などは、「密接不可分」の関係にある。更に水平思考すれば、朝鮮ノギクエキスには、抗癌作用や健康長寿(養命) 効果もある、と推察して間違いなかろう。

結果的にヌードマウスには、NFマウスと同様「PAKが異常に活性化」されていると考えられる。ヌードマウスの寿命が約半年、野生のマウスの5分の1に過ぎない。病原菌による感染に抵抗できないからである。しかしながら、無菌状態で、抗生物質などを与えながら飼育すれば、野生同様、長生きしうる。つまり「箱入り娘」扱いが必要である。 言い換えれば、新薬の臨床実験前に、「ヌードマウス」にヒト由来の癌を移植して抗癌作用を確認する実験は、実は経費がひどくかかる:  ヌードマウスはクローン動物だから  一匹当たり5千円 (最低20匹で10万円) かかるが、 更に特別の飼育費が加算される。。。

「ヌード」人間?
従来の抗癌剤や放射線照射で癌患者を治療すると、少なくとも一時的に (免疫機能や体毛を失った)「ヌード」人間が出現する。 その要因は、免疫細胞や体毛細胞が癌細胞同様、増殖が速いからだと (従来は) 解釈されてきたが、実はそればかりではなく、「PAKを異常に活性化」するからである。なぜなら、(PAKを遮断する) プロポリスを併用すると、「ヌード」人間 (つまり、脱毛や免疫低下) が発生しないからである。 更に突っ込んでいえば、抗癌剤や放射線なしに「プロポリスだけ」で、癌 (特に固形腫瘍) は根治しうる。それが未だに理解できぬ巷 (大病院) の医者は、無知な (不勉強な) 「ヤブ医者=bad doctors」に過ぎない！ 今評判の連続テレビ番組「good doctor」の若き主人公ならば、それに直ぐ気づくはず。

References:
1. Vegesna V, O'Kelly J, Uskokovic M, Said J, Lemp N, Saitoh T, Ikezoe T, Binderup L, Koeffler HP. Vitamin D3 analogs stimulate hair growth in nude mice. Endocrinology. 2002 ;143: 4389-96.