「15K 」などPAK遮断剤に関する初の国内特許 #6082488取得！

【発明の名称】カルボキシル基により酸性になったＰＡＫ１遮断剤のエステル体の調製および癌やその他のＰＡＫ１依存性疾患治療への応用
発明者: 高橋秀明、宇都義浩、Binh Cao Quan Nguyen, Pham Thi Be Tu, 多和田真吉、丸田 浩
特許権者:  丸田 浩 (PAK Research Center), Melbourne, Australia.
登録日: 2017年1月27日

【書類名】特許請求の範囲
【請求項１】

　一般式（１）

【化１】

　　　　　　　
 

…（１）

（ただし、式（１）中、Ｒ_１は,Ｒ－ケトロラック、アルテピリンＣまたはコーヒー酸の脱カルボキシル体を示し、Ｒ_２は,ｏ－フェノール、ｏ－メトキシベンゼン、ｏ－アニリン、ｏ－アルギニンフェニルエステルおよびｏ－アミノヘキシルベンゼンからなる群から選ばれる化合物の脱水素体を示す。）で表される化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項２】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。

【請求項３】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＰＡＫ１遮断剤。

【請求項４】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＰＡＫ１依存性疾患の治療剤。

【請求項５】

　ＰＡＫ１依存性疾患が、固形腫瘍、認知症、パーキンソン氏病、癲癇、炎症、感染症、糖尿病（２型）、高血圧、肥満症、鬱病、統合失調症、自閉症、頭痛、骨粗しょう症、過度の色素沈着および脱毛症から選ばれるものである請求項４記載のＰＡＫ１依存性疾患の治療剤。

【請求項６】

　固形腫瘍が、膵臓癌、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、悪性脳腫瘍(MPNST や Glioma)、良性脳腫瘍  (NF や TSC) および多発性骨髄腫から選ばれるものである請求項５記載のＰＡＫ１依存性疾患の治療剤。

【請求項７】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする化学療法または放射線治療による癌細胞の耐性軽減剤。

【請求項８】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする癌細胞の増殖・転移予防剤。

【請求項９】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするＰＡＫ１依存性疾患の薬物療法による耐性軽減剤。

【請求項１０】

　請求項１記載の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする化粧料。

【請求項１１】

　美白用である請求項１０記載の化粧料。

【請求項１２】

　育毛用である請求項１０記載の化粧料。

上記の特許に関する参考文献:
Nguyen BC,  Takahashi H, Uto Y,  Shahinozzaman MD,  Tawata S, Maruta H.  1,2,3-Triazolyl ester of Ketorolac: a Click Chemistry-based highly potent PAK1-blocking cancer-killer. Eur. J. Med. Chem, 2017, 126, 270-6.

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 上記特許の「花形」は、鎮痛剤「ケトロラック」のエステル化によって、合成された「15K 」である。 抗癌作用のIC50が 5-24 nMで、Triazolyl ester 中、最強の抗癌PAK遮断剤である。
受精卵で血管新生を強く抑制することも既に確認済みである。 従って、治験開始前に必須であるマウスを使う動物実験では、次の2つが主な課題 (焦点) になる:

一つは、ヒト由来の癌細胞をヌードマウスに移植して、その固形癌の増殖が「15K 」で抑制されることを実証すること。 もう一つは、認知症 (例えば、アルツハイマー病) のマウスモデルを使って、「15K 」 がBBB (血管脳関門) を通過して、認知症の進行を抑えることを確認すること。 両者とも証明されれば、「15K 」 がNFなどの脳腫瘍やその他の様々な脳疾患にも有効であることが大いに期待される。 上記の動物実験を早期に製薬会社などと共同で進めていきたい。

(1987年ノーベル賞に輝く) 利根川 進 (MIT教授) が設立した 「Afraxis」 は、数年前に一連のPAK阻害剤 (FRAXs) に関する "US特許" を取得し、それに基づく市場ライセンスを、大手製薬会社 「ロシュ」 に "200億円" で売却した。 しかし、FRAXs は水に不溶で、かつ細胞透過性が低い (研究用試薬にはなっても、医療には不適である)。 我々が開発したPAK遮断剤 (15K, 15C, 15A) は、水溶性で、かつ細胞透過性が高い。 従って、(医療) 市場価値は、少なくとも FRAXs 以上 であると考えてよかろう！ 

 イソップ童話に喩えれば、「ウサギよりカメ」。 実は、利根川さんは我々の母校 (日比谷) の3年先輩。 悪名高い「学校群制度」で一度つぶされた名門「日比谷」も、最近、しだいに実力を盛り返しつつある。 いわゆる 「PAK難病の治療」 分野でも 「日比谷出身」 が大いに貢献できることを期待したい。

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イソアミルアルコール (清酒) の香りが (線虫の) 寿命を延ばす！

筑波大学のある研究グループからの最新の報告である。 これは「清酒の宣伝」にはピッタリの見出しである。 この化合物は酒酵母の働きで清酒中に出来るそうである。 強調したい「ポイント」は、「酒を飲む」 ことではなく、「香りを楽しむ」 ことである  (臭覚のない人には、刺激が脳に伝達されないので、効果なしである)！ 線虫にとっては、この化合物は、ケモアトラクタント、つまり 「虫寄せ」 の一種である。 逆に、酢酸は虫を退散させる化合物である。 従って、虫もつかない男性には、イソアミルアルコールを香水として、お勧めしたい。女性が近寄ってくるばかりではなく、本人も、相手の女性も共に、長生き (健康長寿) を楽しめそうだからである。 イソアミルアルコールによる長生きのメカニズムには、長寿蛋白と呼ばれる転写因子 「FOXO」 が必須であることから、どうやら発癌/老化キナーゼである 「PAK」 が関与しているようである。 つまり、イソアミルアルコールは何らかの経路でPAKを遮断している可能性が強い。

 ところで、学生時代の有機化学実習で、「イソブタ」(イソブチルアルコール) の悪臭 (腐敗臭) を体験した者は少なからずいるだろうが、実は 「イソブタ」はイソアミルアルコールと非常に良く似た化学構造をしているが、「似て非なる」もので、もし香水に混入すれば、「悪臭防止法違反」で逮捕されるだろう。 「イソブタ」は我々の寿命をきっと縮めるだろう。。。

最近初めて知ったことであるが、パン酵母では、悪臭の「イソブタ」も香り高いイソアミルアルコールも、実は同じ (アミノ酸) 「ロイシン」から生合成される。上海のグループは、最近、GMにより酵母を進化させ、より多くのイソアミルアルコールを生産する株の開発に成功したそうである。

勿論、イソアミルアルコールは、化学合成でも簡単に生産できる。東京化成では、99%純粋のイソアミルアルコール (500 ml) を2200円で、小売りしている (「シャネル5番」よりずっとお買い得！)。揮発性のイソアミルアルコールの香水で、部屋を満たせば、幸せ一杯で長生きできる！  ただし、(窓を開けていると) 蝿や蚊などの昆虫も幸福感を求めて飛んで来るかもしれない。。。

参考文献:

Kurino C, Furuhashi T, Sudoh K, Sakamoto K. Isoamyl alcohol odor promotes longevity and stress tolerance via DAF-16 in Caenorhabditis elegans. Biochem Biophys Res Commun. 2017. pii: S0006-291X(17)30336-4.