天然PAK遮断剤であるプロポリスには、抗癌作用があると共に、免疫機能を高める作用もあることが、少なくとも30年ほど前から明らかになっている。 PAKが発癌作用をもつことから、プロポリスの抗癌作用のメカニズムは自ずから明らかであるが、(プロポリスが) 免疫を高めるメカニズムについては、未知のままであった。 そこで、 メルボルン大学病院に勤務する賀 紅 (Hong He) 博士 (私の昔の相棒で、北京大学医学部出身) が、最近、PAK と免疫機能との関係を 「APC欠損」 マウスを使用して、検討した結果、大変面白い結論が出たので、それを紹介しよう。
APCは抗癌遺伝子の一種で、この遺伝子が欠けると、小腸や結腸などにポリープ(良性腫瘍) が発生することが知られていた。 さて、「APC欠損」 マウスに発癌性のRASを導入すると、ポリープが悪性腫瘍 (癌) になることが、20年ほど前に我々の手で明らかにされた。 PAKはRASの下流にある発癌キナーゼで、RASの発癌に必須である。
さて、 「APC欠損」 マウスに 「PAK欠損」 マウスを掛け合わせて、APC とPAKを両方欠損させると、ポリープの数が半減することが、先ずわかった。 従って、ポリープ発生には、APC欠損およびPAKの機能が両方寄与していることが判明した。
次に、APCを欠損させると、マウスの脾臓が2-3割ほど増大することが判明した。脾臓は、B型 および T 型 (免疫) リンパ細胞を生産する重要な臓器である。 驚くなかれ、APC欠損マウスにPAK欠損マウスを掛け合わせると、脾臓がさらに2倍も肥大することがわかった (1)。 つまり、PAKには脾臓などの免疫機能を抑える働きも兼ね備えていることが初めて判明した。 従って、 プロポリスが免疫機能を高めるメカニズムは、恐らく、その 「PAK遮断作用」 によるものと結論してよかろう。
参考文献:
1. Huynh N, Wang K, Yim M, Dumesny CJ, Sandrin MS, Baldwin GS, Nikfarjam M, He H. Depletion of PAK 1 up-regulates the immune system of APC-deficient mice and inhibits intestinal tumorigenesis. BMC Cancer. 2017 Jun 19; 17(1):431.
ブロリコの (自然) 免疫促進作用
さて、最近、ブロッコリー由来の特殊なエキス「ブロリコ」が免疫を高める健康補助食品として市場に登場したと、ある知人から聞いた。
良く調べてみると、ブロリコはカイコの免疫能を高めるという研究から誕生した。
実は、私の大学時代の後輩 (東大薬学部教授、関水和久) らが、カイコを使用して色々な (天然物の) 薬理作用を検定する方法を開発したが、その一環として、数年前に、ブロリコが免疫促進剤として開発 (特許登録) され、市場に登場したというわけである。
カイコ には、(哺乳類と違って) 抗体に基づく「獲得免疫」はなく、感染防御を「自然免疫」に頼っている。 従って、ブロリコは、この自然免疫を高めているようである。 さて、PAK遮断剤は(哺乳類の) 免疫能を高めると上記したが、これは主に「獲得免疫」を対象にしている。
さて、ブロッコリーには「スルフォラファン」と呼ばれるPAK遮断剤 が含れていると前述したが、「ブロリコ」には一体スルフォラファンが含まれているのだろうか？ 業者の"広告"によると、ブロリコの免疫促進作用は、プロポリス (ブラジル産グリーンプロポリス) の1000倍、スルフォラファンの100倍(?) と詠ってある 。 もし、これが PAK遮断作用によるものならば、癌にも有効なはずである。 そこで、機会があったら、「ブロリコ」 の抗癌作用やPAK遮断作用などを調べてみたい。
ただし、その分析結果が出るまでは、市販の 「ブロリコ」 製品が一体何か "科学的に全く不明" なので、試してみるのは、「自己責任」 でやってもらいたい。
産学共同や軍学共同の在り方について
私が最も危惧している点は、市販/通販されている 「ブロリコ」 製品が果して、「特許」通りの方法でブロッコリーから正確に抽出されているかどうかである。食品衛生試験所は、「ブロリコ」 製品の化学分析をやっているのだろうか？
「産学共同」 とか「軍学共同」 とか称する共同研究には、大きな 「抜け穴」 が潜んでいるように思われる。大学側が企業や軍隊 (自衛隊) の宣伝活動や軍事行動をコントロールする力や権限が (現状では) 全くないからだ。大学側は企業や軍隊から、研究助成金をタンマリもらい、研究結果を全部、企業や軍隊に委譲したまま、責任回避するのが現状の 「常道手段」のように感じられる。 従って、産学共同や軍学共同の在り方について、大学の研究者は真剣に考え直すことが必要ではなかろうか？
2017年6月25日日曜日
2017年6月16日金曜日
アルバート セント=ジョルジの研究: ビタミンC と筋肉の生化学
ハンガリーの首都ブダペスト生まれのセント=ジョルジは、医学部出身だが、彼自身がめざしたものは、生化学研究だった。 1927年に英国のケンブリッジ大学で、博士論文として、ミカン由来の還元物質 「Hexuronic acid」 (後に 「ビタミンC」 とか 「アソコルビン酸」 とか呼ばれる) の発見を報告した。 「酸性のヘキソース」 類であることは判明したが、最終的な化学構造は、数年後に確定した。 彼はこの発見で、1937年にノーベル賞をもらった。 しかしながら、このヘキソースの欠乏が 「壊血病」 の原因であることを証明する動物実験を巡って、実は "天下分け目の大騒動" が持ち上げった。
1931年の秋に、ハンガリーのブダペストから南に汽車で3時間ほどの田舎大学町(セジェッド) に新設されたセント=ジョルジの研究室に、ピッツバーグ大学で博士号を取得したばかりの若者、ジョセフ=スバーベリーがポスドクとして就職してきた。 彼はピッツバーグ大学の教授チャールズ=キングの弟子だった。 彼曰く、「私は、ある検体にビタミンCが含まれているかどうか、を判定するのが得意です」。 そこで、セント=ジョルジ教授は、この若者に、この酸性ヘキソースの結晶を手渡して曰く、「これが問題の検体だ。ビタミンCであることを証明したまえ」。教授は、2、3年前に、この酸性ヘキソースに還元性があることを確かめていた。 ベンゼンの酸化物質 (インドフェノール=ブルー) を脱色する性質があるからである。
さて、人類同様、モルモットはビタミンCを自分で合成できないので、ビタミンCを与えないと、壊血病で死亡してしまう。 そこで、このポスドクは、モルモットを2群に分け、両方に (ビタミンC源を破壊するため) 煮沸した餌を与えながら、一方だけに、この検体を少しずつ (毎日 1 mg) 与えた。すると、検体なしの方は皆、壊血病にかかったのに対して、驚くなかれ、検体を与えた群は皆、病気にならずに健康に育った！ 翌年の3月初めまでに、実験を終えた若者が、新しいボス (セント=ジョルジ) のオフィスに飛び込んできて、結果を報告した。 「この検体は、確かにビタミンCです！」。 ボスもほくそえんだ。
だが、その直後に油断して、「大失敗」 をやらかした。 実は、チャールズ=キングの研究室でも、レモンジュースを検体に使って、ビタミンCを探索していた。 そこで、この若者は、新しいボスに、こう尋ねた。 「先生、キング先生に、この実験結果を報告しても構いませんか？」。 セント=ジョルジは気前良くこう答えた。 「是非、キングさんにも報告したまえ」。
ところが、驚くなかれ、それから一ヶ月以内 (4月1日) に、サイエンス誌に、キングのグループから短報 (レター) が出し抜けに発表された。 「ビタミンCを発見、酸性ヘキソースである！」。 セント=ジョルジやスバーベリーによる発見については、全く一言も触れていなかった！ 明らかに、キング側による 「実験データの横取り」 である！ セント=ジョルジはかんかんに怒りながら、自分たちの短報 (レター) をあわてて、ネイチャー誌に投稿した。
科学者とは通常、「騎士道」(武士道) をきちんと守る「神士」であるはずである。 お互いに情報を交換して助け合うのが常識である。 ところが、米国のキング教授は (沖縄の多和田教授同様) 「盗人」 に豹変した。 野心は満々だが実力を欠く者はしばしば、このような卑劣な手段を使うから、「要注意」である！
結局、最後に 「正義の審判」が下り、「ビタミンCの発見」 でノーベル賞をもらったのは、セント=ジョルジだけとなった！
受賞後しばらく、彼は新しい研究テーマを探索し続けた。そして、2年後に、「ネイチャー」 誌に発表されたある論文に注目した。 ソ連のモスクワの科学アカデミーのウラジミール=エンゲルハルト (1894- 1984) らにより、「ミオシンがATPを分解する酵素 (ATPase) である」 ことが発見された*。 こうして、彼は、ミオシンによる筋肉収縮の生化学に飛び付いた。
戦後まもなく、ハンガリーがソ連の占領下になってしまったので、"研究の自由" を求めて、セント=ジョルジは米国に移住し、筋肉収縮の生化学研究を、ワシントン郊外にあるNIHの 「ビル3」 の地下で続けた。 1954年には、筋肉の生化学でも、「ラスカー医学賞」を受賞した。 こうして、NIHにも、アクト=ミオシンの生化学を研究するグループ (侍たち) がいくつか誕生した。
骨格筋では、アクチンが 「thin filament」 を形成し、ミオシンが 「thick filament 」 を形成している。 そして、ミオシンATPase がアクチンによって、活性化され、 ATPが分解される時に生じる「化学エネルギー」が、「運動エネルギー」に変換されて、筋肉が収縮する。 ところが、平滑筋やアメーバでは、アクチンがミオシンに結合しただけでは、ATPaseの活性化が起こらない。 「第3の蛋白」 が必須である。
この「謎の蛋白」を土壌アメーバから、我々は同じ「NIHのビル3」の3階で発見した！ 1977年のことである。 ミオシンの重鎖を燐酸化する珍しいキナーゼ 「PAK」 だった。 その後、17年ほど経って、1994年には、同じようなPAKが、哺乳類にも存在することが、シンガポール大学の英国人エドワード=マンサーによって発見され、癌や高血圧など多くの難病の原因であることが、しだいに明らかにされた。 そして、数年前には、我々の手で、「老化キナーゼ」 であることも線虫を使って確認された。 PAK欠損株では、野生株に比べて、平均寿命が6割も長い。
こうして、セントー=ジョルジが始めた "筋肉の生化学" は、我々の手で、今世紀に入って、「健康長寿をもたらすPAK遮断剤」 の開発研究へと飛躍的に発展しつつある。。。
* もし、私の記憶が正しければ、西独のミュンヘン郊外にあるマックス=プランク研究所に私がまだ勤務していた頃 (1980-1984)、モスクワのエンゲルハルト所長宛てに一通の手紙を送ったことがある。できれば、彼の下でミオシンの研究を始めたかったからである。しかしながら、彼からは、「できれば、"鉄のカーテン" の外で研究を続けるように」 という親切なアドバイスをもらった。 暫くして、彼が90歳で他界したことを知った。 そこで、私は "ベルリンの壁" が崩壊する2年ほど前に、「自由の天地」 (豪州メルボルン) に永住を決めた。
** 1963年に2人目の愛妻マルタを乳癌で失ったセント=ジョルジは、癌の研究に飛び込んだ。しかしながら、彼の癌に関する 「フリーラジカル説」 は、残念ながら 「的外れ」 のものだった。癌のいわゆる 「シグナル療法」 には、発癌性のシグナル蛋白 (例えば、RAS とかPAKなど) を特定せねばならなかったが、"分子生物学者" ではない彼には、到底不可能な仕事だった。 RAS やSRC が発癌蛋白であることが判明したのは、彼自身の死期が迫ってからのことである。 結局、彼は (半世紀以上) 早く生まれ過ぎた！ しかし、「我々自身の世代は、癌やその他のPAK依存性難病の 「シグナル療法」 開発のために、正にタイミング良く生まれた」 と, 私は確信している。
参考書:
Ralph Moss: "Free Radical: Albert Szent=Gyorgyi and the Battle over Vitamin C", Paragon House, 1988.
1931年の秋に、ハンガリーのブダペストから南に汽車で3時間ほどの田舎大学町(セジェッド) に新設されたセント=ジョルジの研究室に、ピッツバーグ大学で博士号を取得したばかりの若者、ジョセフ=スバーベリーがポスドクとして就職してきた。 彼はピッツバーグ大学の教授チャールズ=キングの弟子だった。 彼曰く、「私は、ある検体にビタミンCが含まれているかどうか、を判定するのが得意です」。 そこで、セント=ジョルジ教授は、この若者に、この酸性ヘキソースの結晶を手渡して曰く、「これが問題の検体だ。ビタミンCであることを証明したまえ」。教授は、2、3年前に、この酸性ヘキソースに還元性があることを確かめていた。 ベンゼンの酸化物質 (インドフェノール=ブルー) を脱色する性質があるからである。
さて、人類同様、モルモットはビタミンCを自分で合成できないので、ビタミンCを与えないと、壊血病で死亡してしまう。 そこで、このポスドクは、モルモットを2群に分け、両方に (ビタミンC源を破壊するため) 煮沸した餌を与えながら、一方だけに、この検体を少しずつ (毎日 1 mg) 与えた。すると、検体なしの方は皆、壊血病にかかったのに対して、驚くなかれ、検体を与えた群は皆、病気にならずに健康に育った！ 翌年の3月初めまでに、実験を終えた若者が、新しいボス (セント=ジョルジ) のオフィスに飛び込んできて、結果を報告した。 「この検体は、確かにビタミンCです！」。 ボスもほくそえんだ。
だが、その直後に油断して、「大失敗」 をやらかした。 実は、チャールズ=キングの研究室でも、レモンジュースを検体に使って、ビタミンCを探索していた。 そこで、この若者は、新しいボスに、こう尋ねた。 「先生、キング先生に、この実験結果を報告しても構いませんか？」。 セント=ジョルジは気前良くこう答えた。 「是非、キングさんにも報告したまえ」。
ところが、驚くなかれ、それから一ヶ月以内 (4月1日) に、サイエンス誌に、キングのグループから短報 (レター) が出し抜けに発表された。 「ビタミンCを発見、酸性ヘキソースである！」。 セント=ジョルジやスバーベリーによる発見については、全く一言も触れていなかった！ 明らかに、キング側による 「実験データの横取り」 である！ セント=ジョルジはかんかんに怒りながら、自分たちの短報 (レター) をあわてて、ネイチャー誌に投稿した。
科学者とは通常、「騎士道」(武士道) をきちんと守る「神士」であるはずである。 お互いに情報を交換して助け合うのが常識である。 ところが、米国のキング教授は (沖縄の多和田教授同様) 「盗人」 に豹変した。 野心は満々だが実力を欠く者はしばしば、このような卑劣な手段を使うから、「要注意」である！
結局、最後に 「正義の審判」が下り、「ビタミンCの発見」 でノーベル賞をもらったのは、セント=ジョルジだけとなった！
受賞後しばらく、彼は新しい研究テーマを探索し続けた。そして、2年後に、「ネイチャー」 誌に発表されたある論文に注目した。 ソ連のモスクワの科学アカデミーのウラジミール=エンゲルハルト (1894- 1984) らにより、「ミオシンがATPを分解する酵素 (ATPase) である」 ことが発見された*。 こうして、彼は、ミオシンによる筋肉収縮の生化学に飛び付いた。
戦後まもなく、ハンガリーがソ連の占領下になってしまったので、"研究の自由" を求めて、セント=ジョルジは米国に移住し、筋肉収縮の生化学研究を、ワシントン郊外にあるNIHの 「ビル3」 の地下で続けた。 1954年には、筋肉の生化学でも、「ラスカー医学賞」を受賞した。 こうして、NIHにも、アクト=ミオシンの生化学を研究するグループ (侍たち) がいくつか誕生した。
骨格筋では、アクチンが 「thin filament」 を形成し、ミオシンが 「thick filament 」 を形成している。 そして、ミオシンATPase がアクチンによって、活性化され、 ATPが分解される時に生じる「化学エネルギー」が、「運動エネルギー」に変換されて、筋肉が収縮する。 ところが、平滑筋やアメーバでは、アクチンがミオシンに結合しただけでは、ATPaseの活性化が起こらない。 「第3の蛋白」 が必須である。
この「謎の蛋白」を土壌アメーバから、我々は同じ「NIHのビル3」の3階で発見した！ 1977年のことである。 ミオシンの重鎖を燐酸化する珍しいキナーゼ 「PAK」 だった。 その後、17年ほど経って、1994年には、同じようなPAKが、哺乳類にも存在することが、シンガポール大学の英国人エドワード=マンサーによって発見され、癌や高血圧など多くの難病の原因であることが、しだいに明らかにされた。 そして、数年前には、我々の手で、「老化キナーゼ」 であることも線虫を使って確認された。 PAK欠損株では、野生株に比べて、平均寿命が6割も長い。
こうして、セントー=ジョルジが始めた "筋肉の生化学" は、我々の手で、今世紀に入って、「健康長寿をもたらすPAK遮断剤」 の開発研究へと飛躍的に発展しつつある。。。
* もし、私の記憶が正しければ、西独のミュンヘン郊外にあるマックス=プランク研究所に私がまだ勤務していた頃 (1980-1984)、モスクワのエンゲルハルト所長宛てに一通の手紙を送ったことがある。できれば、彼の下でミオシンの研究を始めたかったからである。しかしながら、彼からは、「できれば、"鉄のカーテン" の外で研究を続けるように」 という親切なアドバイスをもらった。 暫くして、彼が90歳で他界したことを知った。 そこで、私は "ベルリンの壁" が崩壊する2年ほど前に、「自由の天地」 (豪州メルボルン) に永住を決めた。
** 1963年に2人目の愛妻マルタを乳癌で失ったセント=ジョルジは、癌の研究に飛び込んだ。しかしながら、彼の癌に関する 「フリーラジカル説」 は、残念ながら 「的外れ」 のものだった。癌のいわゆる 「シグナル療法」 には、発癌性のシグナル蛋白 (例えば、RAS とかPAKなど) を特定せねばならなかったが、"分子生物学者" ではない彼には、到底不可能な仕事だった。 RAS やSRC が発癌蛋白であることが判明したのは、彼自身の死期が迫ってからのことである。 結局、彼は (半世紀以上) 早く生まれ過ぎた！ しかし、「我々自身の世代は、癌やその他のPAK依存性難病の 「シグナル療法」 開発のために、正にタイミング良く生まれた」 と, 私は確信している。
参考書:
Ralph Moss: "Free Radical: Albert Szent=Gyorgyi and the Battle over Vitamin C", Paragon House, 1988.
2017年6月6日火曜日
線虫を利用した寿命研究: 平均寿命を飛躍的に延ばすPAK1遮断剤
「実験医学」レビュー (原稿) より
文責: 丸田 浩 (PAK Research Center, メルボルン、豪州)
序:
「健康長寿」に役立つ薬あるいは食物を探索する研究は、古来から様々な形で続けられてきたが、(平均寿命が比較的長い) 人類を対象とする研究は、(統計学的な研究を除けば) 実際には実験が不可能である。従って、寿命研究の対象は大部分、(寿命が比較的短い) マウス(2-3 年)、ショウジョウバエ (45日前後)、線虫 (2週間) * などの小動物に限られてきた。 2012年に出版された (英文原本は2005年に出版) マイケル=ローズ著「老化の進化論」(みすず書房) によれば、老化に関する遺伝学的研究に最初に使用された動物はショウジョウバエだった (1)。英国のサセックス大学の (博士課程) 院生であった著者が、 「メトセラ」と呼ばれる「長寿」ミュータント(変異体) 集団を、ショウジョウバエで最初に見つけたのは、1977年のことである。一体どの遺伝子がどう変化したかについては、分子生物学者ではない著者自身は、(分子レベルで) 詳細には研究していないが、著作の出版直後に、発癌/老化キナーゼ 「PAK1」の上流で働くセクレチン受容体の一種 「ＭＴＨ」の機能不全であることが解明されている (2)。 極めて偶然であるが、我々が米国のNIHで、最初のPAK (ミオシンキナーゼ) を土壌アメーバから発見したのは、同じ1977年である (3)。 従って、この二つの発見は 「見えない一本の糸」 で結ばれていたことになる。それから30年後の2007年に始まる一連の研究から、我々は、線虫の「PAK1欠損」ミュータント(RB689) が、ショウジョウバエの長寿ミュータント「メトセラ」に匹敵することを突き止めた (4)。
* 線虫 (エレガンス, C. elegans) は多細胞生物の中で最も寿命が短いので、寿命に関する研究でもノーベル賞をもらえる 「最短距離」に、研究者を位置付けている！
(少なくとも現段階では) 人類の寿命を延ばすために、ある遺伝子を人工的に欠損させたり、追加したりはできない。そこで、主に線虫を実験材料に使って、一体どんなPAK1遮断剤が効果的に寿命を延ばすことができるかを、以後10年近く検討してきた。 その成果をここで、簡略にまとめてみよう。
1。 一般法則: 少子化=ストレス耐性=長寿
人類から線虫などの小動物までに、共通して観察される 「長寿」に伴う一連の現象 (トレード=オフ関係) がある。 先ず、長寿の動物には少子化が進む。つまり、子孫を余り残さない。逆にいえば、子沢山は一般に短命である。これは「種の保存」のための「自然の原理」にかなっている。 子孫が多ければ、本人はそれほど長生きする必要がないからである。 もう一つは、長寿の動物は、熱 (地球の温暖化) などのストレスに耐える力を発揮する。だから、夏バテしにくくなる。 逆にいえば、 夏バテしやすい人は余り長生きしない。 実際、「メトセラ」のショウジョウバエ株や「PAK1遺伝子欠損」の線虫株は、(野生株に比べて) 産卵数が顕著に低下し、熱耐性である。 従って、逆に、この現象を利用して、どんな食物や化合物が線虫の長寿に役立つかを、予め短時間 (2-3日) で、予備スクリーニングすることができる。 線虫の寿命実験は、最終的には少なくとも1カ月はかかるからである。 (2-3日で) 少子化効果を示した検体だけを確認のために、最後の寿命実験にかければ、無駄な時間を省くことができる！
さて、市販の医薬品で、マウスやせんちゅうで 「寿命延長効果」 を示した唯一の薬剤は、「ラパマイシン」 と呼ばれる 免疫抑制剤 (ファイザー市販) であるが、これはPAK1遮断剤ではなく、PAK1の下流にある発癌/老化キナーゼ 「TOR」 の阻害剤である。 癌にも効かないわけではないが、患者の免疫能を低下させるという副作用と、薬剤耐性を起こしやすいという理由から、癌の治療には余り使用されていない。更に、分子量が大きいため、血管脳関門を通過しにくく、NFやTSCなどの脳腫瘍には役立たない。
2。 副作用なしで、線虫の寿命を延ばす "PAK1遮断剤"
天然のPAK1遮断剤で、副作用のない抗癌剤はプロポリスであるが、その主要抗癌成分は、プロポリスの種類によって、極めて異なる。温帯地方のプロポリスは主にCAPE、ブラジル産のグリーンプロポリスはARC (Artepillin C), 沖縄/台湾などの(太平洋岸) 亜熱帯地方のプロポリスは、「Nymphaeol」 と呼ばれるゲラニル側鎖をもったフラボノイドが、主な抗癌成分になっている。 いずれも、線虫の少子化を起こし、線虫の寿命を延ばす。 しかしながら、「先見の明」に欠ける大部分の医者は、(先進国 「ドイツ」 以外の国では) プロポリスを医薬品として、患者に勧めようとしない。
そこで、我々は医薬品になりうる強力な合成PAK1遮断剤を、最近開発し、市販に向けて奮闘している。 その新薬の名は 「15K 」。ケトロラック という (市販) 鎮痛剤の細胞透過性を飛躍的に高めたエステルである。 その抗癌作用はケトロラックの500-5000倍高い。 そこで、その副作用の有無を先ず確かめるために、線虫の少子化、 熱耐性、寿命延長効果を調べた。 驚くなかれ、 CAPEに比べて、2000倍の薬理効果が「15K 」にあることが判明した！ CAPEが100 micro Mで、15% の寿命延長効果を示すのに対して、「15K 」はわずか50 nMで、30%の寿命延長効果を示した。 これは線虫の寿命延長効果に関する 「ギネス記録」である。 市販の"ラパマイシン" に比べても、200倍以上の寿命延長効果がある。
なお、YM155 (サーバイビン抑制剤/PAK1遮断剤) の寿命延長能は、どうやら 「15K 」 の10分の1 に過ぎないようである (もっとも、受精卵における血管新生を抑える効果は、「15K」 とほぼ同程度) 。
来年の夏 (7月9-12日) に韓国のソウル国立大学で、アジア太平洋 「線虫学会」 が開催される予定である。 それまでには、 マウスを使った我々の動物実験で、ジェムシタビン耐性のヒト由来すい臓癌に対する「15K 」の治療効果が確認されると期待している。「ジェムシタビン」はすい臓癌のいわゆる "特効薬" といわれているが、その実態は、すいぞう癌の9割がこの薬剤に耐性である。 そのジェムシタビン耐性の末期すいぞう癌でも、ニュージーランド産プロポリス (Bio30) の大量療法によって、見事に根治したという (ソウルでの) 臨床例があるから、はるかに強力な 「15K 」 でも、同様な薬理効果が当然ながら期待される。
前述したが、単純なDNA合成阻害剤である 「ジェムシタビン」 と異なり、3つの異なる標的 (RAC=PAK1の上流、COX-2=PAK1の下流、およびメラノーマの増殖に必須な「MOF」=メラノーマ発癌因子) を一身に集めた 「15K」 には、薬剤耐性を起こす可能性が (数学的に) 〇に等しい。
3。 「15K」類の工業的大量生産に必須な「新規エステル合成試薬 H」の開発
学術的には、「15K」を "Click Chemistry" を介して、2 ステップで高率よく合成しうるが、これを臨床向けに (キロ単位で) 大量に生産するとなると、アチドを使用する2 段階目に、場合によっては、反応中に「爆発」が発生する可能性が指摘された。そこで、「安全操業」 のために、別の穏和な条件下で、然もたった一段階で、「15K」 あるいは、それと同等の薬理作用を持つエステルを合成しうる 「新規な試薬」 を開発する必要性が出てきた。 そこで、頭を絞った結果、ある名案が浮かんだ。 それは将来、実用的な 「試薬特許」 に結びつく可能性があるので、詳細は伏せるが、市販されているある試薬をハロゲンガスで反応させると、安全に合成できる。 理論的には、この試薬 "H" を、どんなCOOHを持つ化合物と反応させても、安全かつ高率に細胞透過性の高いエステルが合成できる。 できれば、近い将来、三重にある 「伊賀の忍者」 たちと共同で、この試薬を開発し、実際に 「15K」 類似エステル が安全に合成されうることを実証したい。
前途ある若者たちよ、「必要は発明の母である」 という言葉を忘れずに、生きている内に、(人類の福祉のために) 頭を駆使したまえ！
文責: 丸田 浩 (PAK Research Center, メルボルン、豪州)
序:
「健康長寿」に役立つ薬あるいは食物を探索する研究は、古来から様々な形で続けられてきたが、(平均寿命が比較的長い) 人類を対象とする研究は、(統計学的な研究を除けば) 実際には実験が不可能である。従って、寿命研究の対象は大部分、(寿命が比較的短い) マウス(2-3 年)、ショウジョウバエ (45日前後)、線虫 (2週間) * などの小動物に限られてきた。 2012年に出版された (英文原本は2005年に出版) マイケル=ローズ著「老化の進化論」(みすず書房) によれば、老化に関する遺伝学的研究に最初に使用された動物はショウジョウバエだった (1)。英国のサセックス大学の (博士課程) 院生であった著者が、 「メトセラ」と呼ばれる「長寿」ミュータント(変異体) 集団を、ショウジョウバエで最初に見つけたのは、1977年のことである。一体どの遺伝子がどう変化したかについては、分子生物学者ではない著者自身は、(分子レベルで) 詳細には研究していないが、著作の出版直後に、発癌/老化キナーゼ 「PAK1」の上流で働くセクレチン受容体の一種 「ＭＴＨ」の機能不全であることが解明されている (2)。 極めて偶然であるが、我々が米国のNIHで、最初のPAK (ミオシンキナーゼ) を土壌アメーバから発見したのは、同じ1977年である (3)。 従って、この二つの発見は 「見えない一本の糸」 で結ばれていたことになる。それから30年後の2007年に始まる一連の研究から、我々は、線虫の「PAK1欠損」ミュータント(RB689) が、ショウジョウバエの長寿ミュータント「メトセラ」に匹敵することを突き止めた (4)。
* 線虫 (エレガンス, C. elegans) は多細胞生物の中で最も寿命が短いので、寿命に関する研究でもノーベル賞をもらえる 「最短距離」に、研究者を位置付けている！
(少なくとも現段階では) 人類の寿命を延ばすために、ある遺伝子を人工的に欠損させたり、追加したりはできない。そこで、主に線虫を実験材料に使って、一体どんなPAK1遮断剤が効果的に寿命を延ばすことができるかを、以後10年近く検討してきた。 その成果をここで、簡略にまとめてみよう。
1。 一般法則: 少子化=ストレス耐性=長寿
人類から線虫などの小動物までに、共通して観察される 「長寿」に伴う一連の現象 (トレード=オフ関係) がある。 先ず、長寿の動物には少子化が進む。つまり、子孫を余り残さない。逆にいえば、子沢山は一般に短命である。これは「種の保存」のための「自然の原理」にかなっている。 子孫が多ければ、本人はそれほど長生きする必要がないからである。 もう一つは、長寿の動物は、熱 (地球の温暖化) などのストレスに耐える力を発揮する。だから、夏バテしにくくなる。 逆にいえば、 夏バテしやすい人は余り長生きしない。 実際、「メトセラ」のショウジョウバエ株や「PAK1遺伝子欠損」の線虫株は、(野生株に比べて) 産卵数が顕著に低下し、熱耐性である。 従って、逆に、この現象を利用して、どんな食物や化合物が線虫の長寿に役立つかを、予め短時間 (2-3日) で、予備スクリーニングすることができる。 線虫の寿命実験は、最終的には少なくとも1カ月はかかるからである。 (2-3日で) 少子化効果を示した検体だけを確認のために、最後の寿命実験にかければ、無駄な時間を省くことができる！
さて、市販の医薬品で、マウスやせんちゅうで 「寿命延長効果」 を示した唯一の薬剤は、「ラパマイシン」 と呼ばれる 免疫抑制剤 (ファイザー市販) であるが、これはPAK1遮断剤ではなく、PAK1の下流にある発癌/老化キナーゼ 「TOR」 の阻害剤である。 癌にも効かないわけではないが、患者の免疫能を低下させるという副作用と、薬剤耐性を起こしやすいという理由から、癌の治療には余り使用されていない。更に、分子量が大きいため、血管脳関門を通過しにくく、NFやTSCなどの脳腫瘍には役立たない。
2。 副作用なしで、線虫の寿命を延ばす "PAK1遮断剤"
天然のPAK1遮断剤で、副作用のない抗癌剤はプロポリスであるが、その主要抗癌成分は、プロポリスの種類によって、極めて異なる。温帯地方のプロポリスは主にCAPE、ブラジル産のグリーンプロポリスはARC (Artepillin C), 沖縄/台湾などの(太平洋岸) 亜熱帯地方のプロポリスは、「Nymphaeol」 と呼ばれるゲラニル側鎖をもったフラボノイドが、主な抗癌成分になっている。 いずれも、線虫の少子化を起こし、線虫の寿命を延ばす。 しかしながら、「先見の明」に欠ける大部分の医者は、(先進国 「ドイツ」 以外の国では) プロポリスを医薬品として、患者に勧めようとしない。
そこで、我々は医薬品になりうる強力な合成PAK1遮断剤を、最近開発し、市販に向けて奮闘している。 その新薬の名は 「15K 」。ケトロラック という (市販) 鎮痛剤の細胞透過性を飛躍的に高めたエステルである。 その抗癌作用はケトロラックの500-5000倍高い。 そこで、その副作用の有無を先ず確かめるために、線虫の少子化、 熱耐性、寿命延長効果を調べた。 驚くなかれ、 CAPEに比べて、2000倍の薬理効果が「15K 」にあることが判明した！ CAPEが100 micro Mで、15% の寿命延長効果を示すのに対して、「15K 」はわずか50 nMで、30%の寿命延長効果を示した。 これは線虫の寿命延長効果に関する 「ギネス記録」である。 市販の"ラパマイシン" に比べても、200倍以上の寿命延長効果がある。
なお、YM155 (サーバイビン抑制剤/PAK1遮断剤) の寿命延長能は、どうやら 「15K 」 の10分の1 に過ぎないようである (もっとも、受精卵における血管新生を抑える効果は、「15K」 とほぼ同程度) 。
来年の夏 (7月9-12日) に韓国のソウル国立大学で、アジア太平洋 「線虫学会」 が開催される予定である。 それまでには、 マウスを使った我々の動物実験で、ジェムシタビン耐性のヒト由来すい臓癌に対する「15K 」の治療効果が確認されると期待している。「ジェムシタビン」はすい臓癌のいわゆる "特効薬" といわれているが、その実態は、すいぞう癌の9割がこの薬剤に耐性である。 そのジェムシタビン耐性の末期すいぞう癌でも、ニュージーランド産プロポリス (Bio30) の大量療法によって、見事に根治したという (ソウルでの) 臨床例があるから、はるかに強力な 「15K 」 でも、同様な薬理効果が当然ながら期待される。
前述したが、単純なDNA合成阻害剤である 「ジェムシタビン」 と異なり、3つの異なる標的 (RAC=PAK1の上流、COX-2=PAK1の下流、およびメラノーマの増殖に必須な「MOF」=メラノーマ発癌因子) を一身に集めた 「15K」 には、薬剤耐性を起こす可能性が (数学的に) 〇に等しい。
3。 「15K」類の工業的大量生産に必須な「新規エステル合成試薬 H」の開発
学術的には、「15K」を "Click Chemistry" を介して、2 ステップで高率よく合成しうるが、これを臨床向けに (キロ単位で) 大量に生産するとなると、アチドを使用する2 段階目に、場合によっては、反応中に「爆発」が発生する可能性が指摘された。そこで、「安全操業」 のために、別の穏和な条件下で、然もたった一段階で、「15K」 あるいは、それと同等の薬理作用を持つエステルを合成しうる 「新規な試薬」 を開発する必要性が出てきた。 そこで、頭を絞った結果、ある名案が浮かんだ。 それは将来、実用的な 「試薬特許」 に結びつく可能性があるので、詳細は伏せるが、市販されているある試薬をハロゲンガスで反応させると、安全に合成できる。 理論的には、この試薬 "H" を、どんなCOOHを持つ化合物と反応させても、安全かつ高率に細胞透過性の高いエステルが合成できる。 できれば、近い将来、三重にある 「伊賀の忍者」 たちと共同で、この試薬を開発し、実際に 「15K」 類似エステル が安全に合成されうることを実証したい。
前途ある若者たちよ、「必要は発明の母である」 という言葉を忘れずに、生きている内に、(人類の福祉のために) 頭を駆使したまえ！
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