ごく最近、英国の癌分子生物学者（Ｊｕｌｉａｎ Ｄｏｗｎｗａｒｄ）から悲報を受け取った。
彼の恩師、Ｍｉｋｅ Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ 博士が、つい最近、82歳で他界した。
Ｍｉｋｅ は、1980年代の初期から、癌分子生物学をリードした生化学者で、英国ロンドンにあるルードビッヒ癌研の所長を担当し、血清中の増殖因子（ＰＤＧＦ ｅｔｃ） が、いかに
ＲＡＳを介して、ＰＩ－3 ｋｉｎａｓｅ などの発癌キナーゼを活性化するかを明らかにした。そのすぐ下流に位置するのが、我々が発見した “ＰＡＫ” である。従って、彼自身の研究は、その後の我々の研究（=ＰＡＫ 遮断剤の開発）にも、大きく貢献している。
少なくとも、我々の目から見れば、“ネアンデルタール人と人類との交配”よりも、ずっと、“生理医学”的に、重要な発見だった!
従って、最近のノーベル財団（審査員たち）の目は（頭蓋骨の）“節穴”に過ぎないと、言いたい!
Ｎｏｔｅ：
Ｍｉｋｅらの研究に基づいて、2，3 の“ＰＩ－３Ｋ阻害剤”が開発されつつあるが、まだ臨床（抗癌）用には、市販されていない。その主な理由（障害) の一つは、このキナーゼは、本来、哺乳類の "循環系"（特に、心臓）の発育に必須であるからである。従って、妊婦や成長途上の幼児には、(その阻害剤は) 絶対に使用できない！
ＭｉｋｅらがＰＩ－3Ｋを発見したのは１９９４年、シンガポールの英国人、Ｅｄ Ｍａｎｓｅｒ が、(我々が1977年にアメーバで発見していた“ミオシンキナーゼ”によく似た) “ＰＡＫ”を哺乳類で初めて発見した (丁度) 同年だった!
極めて幸いにも、PAKは、“循環系の発生にも必須ではない” ので、その遮断剤は、副作用がなく、“健康長寿薬”としてより安全, かつ有望である！ つまり、我々は（30年近い“マラソンレース”の末）遂に “大家”（Mike） の上を行く存在となった！
2023年6月30日金曜日
2023年6月24日土曜日
スヴァンテ＝ペーボ博士:ノーベル医学賞(2022年) 受賞
ネアンデルタール人が人類の祖先と交配した"証拠"を得た。なぜ、それが "生理/医学賞" に値するのか？
ネアンデルタール人由来の遺伝子の "進化" への貢献？
このスエーデン出身の遺伝学者の父も、生理/医学賞を1982年に受賞している。"痛みの源泉"
（プロスタグランジン）を発見したからだ。その合成に必須な酵素 “COX－２ "は PAK依存性！
https://en.wikipedia.org/wiki/Sune_Bergstr%C3%B6m
この父子に共通するもう一つの遺伝的 ”共通点” は、“婚外不倫”を犯したことである!
同僚の妻に手を出すような輩に、受賞の資格なし！
スエーデン人の "性道徳" は、腐敗している！ (“バイキング”の 性遺伝子（SRY） に要注意！)
““婚外”不倫（＝交配）をつかさどる（Y染色体上の）遺伝子 (SRY?) を同定できたら、"第三" のノーベル賞(生理/医学)に輝くだろう。何らかの"治療薬"（たとえば、“PAK遮断剤”）の開発が可能になるからだ。PAK を遮断すると、明らかに“少子化”と“健康長寿”をもたらす!
NOTE: ネアンデルタール人は "（人類との）異種交配"で絶滅？
:https://natgeo.nikkeibp.co.jp/nng/article/news/14/5257/
(2014年のNature 誌) によれば、 Africans have the least Neanderthal DNA (nearly zero %)、 while North East Asians (Japanese, Koreans) have the highest proportion of Neanderthal DNA (up to 10%). Even Aboriginals in Australia who left the Asian Continent 50,000 years ago still have Neanderthal genes.
ユダヤ人の「頭脳流出」: 1901年以来、ノーベル受賞者の総数は965 名だが、そ の内少なくとも 214 名、つまり22%がユダヤ系だそうである。 言い換えれば、ユ ダヤ系民族は、他の民族の 「百倍」ほど「知能的」に勝れていることになる！ だが、(パレスチナに住む) イスラエル出身者は、僅か 13 名しか受賞していな い。つまり、いわゆる「さ迷えるユダヤ人」(海外移民) の方が、イスラエル 住 民 (ユダヤ民族主義者) よりも、遥かに (少なくとも数倍) 知能指数が高いこと になりそうだ！ そこで、我が輩は、試みに、ある (興味深い) 「仮説」を立て てみた。時々、このような「突飛な」試みをして、長い人生を楽しんでいる。。。 人類のゲノムに残っているネアンデルタール由来の遺伝子は、僅か 3% だそうで ある。 ただし、アフリカ大陸に残った黒人のゲノムには、ネアンデルタール遺伝 子は、殆んどゼロ！ さて、 そのネアンデルタール遺伝子のどれかが、「人類の 進化」に寄与していると仮定すると、一体どの遺伝子が謎の「Flex」遺伝子なの だろうか？
生物は一般に、環境の変化に柔軟に対応できる進化を遂げた場合に、生き残るこ とができる。 ペンギンは鳥類であるが、空を飛ぶことができない。 しかしながら、 翼を(魚類の如く) 「鰓代わりに」利用して、ニュージーランドから南極へ無事に 泳ぎ渡って、(天敵のいない) 安住の地を見つけた。 さて、(賢明な) 7割のユダ ヤ系住民は平和な海外各地に安住しているが、3割のユダヤ人は、ユダヤ民族主義 に洗脳されて、戦争 (殺し合い) が絶えないパレスチナに未だにしがみついてい る。 もし、仮に、ユダヤ民族も他の民族と同様、ネアンデルタール由来の遺伝子 を保有すると仮定すると、一体どの遺伝子が、進化をもたらす「Flex」遺伝子な のだろうか？ その遺伝子 (Flex) は、ユダヤ系民族に、(他の民族に比べて) 100 倍も濃縮され、然も (イスラエル住民に比べて) 数倍濃縮されているはずである。 その遺伝子は、いわゆる「Flying Dutchman/Jew」を支える遺伝子のはずだから、 「FLYING」遺伝子と、呼んでも良いだろう。。。もし、Flex/Flying 遺伝子を同 定できれば、その遺伝子の発現を誘導する物質を同定することによって、人類は 進化を更に飛躍させる (種や民族や文化の違いを越えて、仲良く暮らす) ことが できるだろう。。。
（プロスタグランジン）を発見したからだ。その合成に必須な酵素 “COX－２ "は PAK依存性！
https://en.wikipedia.org/wiki/Sune_Bergstr%C3%B6m
この父子に共通するもう一つの遺伝的 ”共通点” は、“婚外不倫”を犯したことである!
同僚の妻に手を出すような輩に、受賞の資格なし！
スエーデン人の "性道徳" は、腐敗している！ (“バイキング”の 性遺伝子（SRY） に要注意！)
““婚外”不倫（＝交配）をつかさどる（Y染色体上の）遺伝子 (SRY?) を同定できたら、"第三" のノーベル賞(生理/医学)に輝くだろう。何らかの"治療薬"（たとえば、“PAK遮断剤”）の開発が可能になるからだ。PAK を遮断すると、明らかに“少子化”と“健康長寿”をもたらす!
NOTE: ネアンデルタール人は "（人類との）異種交配"で絶滅？
:https://natgeo.nikkeibp.co.jp/nng/article/news/14/5257/
(2014年のNature 誌) によれば、 Africans have the least Neanderthal DNA (nearly zero %)、 while North East Asians (Japanese, Koreans) have the highest proportion of Neanderthal DNA (up to 10%). Even Aboriginals in Australia who left the Asian Continent 50,000 years ago still have Neanderthal genes.
ユダヤ人の「頭脳流出」: 1901年以来、ノーベル受賞者の総数は965 名だが、そ の内少なくとも 214 名、つまり22%がユダヤ系だそうである。 言い換えれば、ユ ダヤ系民族は、他の民族の 「百倍」ほど「知能的」に勝れていることになる！ だが、(パレスチナに住む) イスラエル出身者は、僅か 13 名しか受賞していな い。つまり、いわゆる「さ迷えるユダヤ人」(海外移民) の方が、イスラエル 住 民 (ユダヤ民族主義者) よりも、遥かに (少なくとも数倍) 知能指数が高いこと になりそうだ！ そこで、我が輩は、試みに、ある (興味深い) 「仮説」を立て てみた。時々、このような「突飛な」試みをして、長い人生を楽しんでいる。。。 人類のゲノムに残っているネアンデルタール由来の遺伝子は、僅か 3% だそうで ある。 ただし、アフリカ大陸に残った黒人のゲノムには、ネアンデルタール遺伝 子は、殆んどゼロ！ さて、 そのネアンデルタール遺伝子のどれかが、「人類の 進化」に寄与していると仮定すると、一体どの遺伝子が謎の「Flex」遺伝子なの だろうか？
生物は一般に、環境の変化に柔軟に対応できる進化を遂げた場合に、生き残るこ とができる。 ペンギンは鳥類であるが、空を飛ぶことができない。 しかしながら、 翼を(魚類の如く) 「鰓代わりに」利用して、ニュージーランドから南極へ無事に 泳ぎ渡って、(天敵のいない) 安住の地を見つけた。 さて、(賢明な) 7割のユダ ヤ系住民は平和な海外各地に安住しているが、3割のユダヤ人は、ユダヤ民族主義 に洗脳されて、戦争 (殺し合い) が絶えないパレスチナに未だにしがみついてい る。 もし、仮に、ユダヤ民族も他の民族と同様、ネアンデルタール由来の遺伝子 を保有すると仮定すると、一体どの遺伝子が、進化をもたらす「Flex」遺伝子な のだろうか？ その遺伝子 (Flex) は、ユダヤ系民族に、(他の民族に比べて) 100 倍も濃縮され、然も (イスラエル住民に比べて) 数倍濃縮されているはずである。 その遺伝子は、いわゆる「Flying Dutchman/Jew」を支える遺伝子のはずだから、 「FLYING」遺伝子と、呼んでも良いだろう。。。もし、Flex/Flying 遺伝子を同 定できれば、その遺伝子の発現を誘導する物質を同定することによって、人類は 進化を更に飛躍させる (種や民族や文化の違いを越えて、仲良く暮らす) ことが できるだろう。。。
2023年6月21日水曜日
高血圧の治療薬（Guanabenz）: 実は、PAK 遮断剤！
AD, HD, ALS などの脳疾患に効くから、
当然ながら、NF2 腫瘍にも効くはず！
"Guanabenz" は、1966年に、西独の "Boehringer" によって、高血圧の治療薬として、開発された。最近の研究から、この薬が、PAKのすぐ上流、RACを直接阻害することが判明した:
Jiang HQ, Ren M, Jiang HZ, Wang J, et al. (2014).
Guanabenz Delays the Onset of Disease Symptoms, Extends Lifespan, Improves Motor Performance and Attenuates Motor Neuron Loss in the SOD1 G93A Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Neuroscience. , 277: 132-8.
Furthermore, in 2014, a Japanese team in US found that Guabenz and its analog suppress strongly the growth of RAS/NF1 tumor cells (MDA-MB-231) by blocking RAC.
K Hamamura, K Minami, N Tanjung, et al (2014).
Attenuation of malignant phenotypes of breast cancer cells through eIF2α-mediated downregulation of Rac1 signaling.
Int J Oncol.; 44: 1980-8.
更に、AD, HD, ALS などの（PAK依存性の）脳疾患にも効くことから、NF2 腫瘍にも効く可能性が高まった。 今は、"ジェネリックの製品" (Wytensin) が市場に出回っているので、一日の薬価が、わずか30円ほどで入手できる！
Viagra も開発当初は、高血圧の治療薬だったが、臨床試験中に、いわゆる“勃起”作用が顕著に表れたので、最終的には、いわゆる“インポ”治療薬として、大々的に販売されたが、Guanabenz 同様、メカニズムの詳細は多少違うが、最終的には、PAKを遮断する。
なお、10数年前の文献によると、Guanabenz には、その他、“抗プリオン（狂牛病を抑える）作用”もあるそうである:
Tribouillard-Tanvier D, Béringue V, Desban N, et al (2008).
Antihypertensive drug guanabenz is active in vivo against both yeast and mammalian prions. PLoS One. 3(4): e1981.
Jiang HQ, Ren M, Jiang HZ, Wang J, et al. (2014).
Guanabenz Delays the Onset of Disease Symptoms, Extends Lifespan, Improves Motor Performance and Attenuates Motor Neuron Loss in the SOD1 G93A Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Neuroscience. , 277: 132-8.
Furthermore, in 2014, a Japanese team in US found that Guabenz and its analog suppress strongly the growth of RAS/NF1 tumor cells (MDA-MB-231) by blocking RAC.
K Hamamura, K Minami, N Tanjung, et al (2014).
Attenuation of malignant phenotypes of breast cancer cells through eIF2α-mediated downregulation of Rac1 signaling.
Int J Oncol.; 44: 1980-8.
更に、AD, HD, ALS などの（PAK依存性の）脳疾患にも効くことから、NF2 腫瘍にも効く可能性が高まった。 今は、"ジェネリックの製品" (Wytensin) が市場に出回っているので、一日の薬価が、わずか30円ほどで入手できる！
Viagra も開発当初は、高血圧の治療薬だったが、臨床試験中に、いわゆる“勃起”作用が顕著に表れたので、最終的には、いわゆる“インポ”治療薬として、大々的に販売されたが、Guanabenz 同様、メカニズムの詳細は多少違うが、最終的には、PAKを遮断する。
なお、10数年前の文献によると、Guanabenz には、その他、“抗プリオン（狂牛病を抑える）作用”もあるそうである:
Tribouillard-Tanvier D, Béringue V, Desban N, et al (2008).
Antihypertensive drug guanabenz is active in vivo against both yeast and mammalian prions. PLoS One. 3(4): e1981.
2023年6月20日火曜日
下村 脩著：クラゲに学ぶ（ノーベル賞への道）
“GFP” の果した ”健康長寿” 研究への貢献！
クリス＝リンクスによる線虫株“CL2070” (＝HSP16-GFP) も、将来ノーベル賞に値する！
生物学に興味があり、しかも分子生物学が理解できる若者たちには、前述の団さんの本より、下村さんの本を、我が輩は勧めたい。 この回想録には、GFP (Green Fluorescent Protein) という蛍光蛋白が登場するからである。 しかも、結局 “ノーベル賞” に値する研究だったからである。団さんのウニに関する研究よりもはるかに、貢献度が大きい! 我が輩ですら、（十数前に）その恩恵にあずかった!
GFPの持つ（他の蛍光蛋白、例えば、ホタルのルシフェラーゼと違う）最大の特色は、その蛋白分子内の3つのアミノ酸（Tyr-Ser-Gly） が“蛍光発色団”を形成していることである。従って、そのアミノ酸を適当に置換することによって、より蛍光度の強い、あるいは色の違う（吸収波長が違う）変異体を、いわば自由自在に構築する（つまり、"化学的に進化" させる）ことが可能である。
我が輩の研究は、2007年を境にして、癌研究から、寿命の研究に移った。そのきっかけを作ったのが、このGFPである。 C. elegans と呼ばれる線虫は、全長1ミリ程度の、ちっぽけな無脊椎動物であるが、今世紀に入って、寿命の研究に、一躍活躍し始めた。 その一番の理由は、寿命が短いからだ。（気温）20度で、寿命は2週間足らず（マウスの寿命の僅か50分の一！）である。つまり、研究結果が“短時間”で得られる（“時は金なり”である！）。
さて、今世紀の初め頃、米国中西部コロラド大学のトム ジョンソン教授 （線虫研究の大家）の研究室にいた、クリス=リンクスという優秀なポスドクがいた。クリスは、（透明な）線虫の寿命を延長しうる、いわゆる“健康長寿の薬”を、更に短時間でスクリーニングする目的で、ある特殊な "GM" 線虫株（CL2070） を構築した。
実は、1988年にジョンソン教授が線虫株で、野生株の2倍の寿命を持つ変異体（Age-1) を発見した。その後、その変異体には、発癌キナーゼ（PI-3 kinase）遺伝子が欠損していることが判明した。 しかしながら、このキナーゼを阻害する薬剤・食材を、健康長寿の薬にすることはできない。というのは、哺乳類では、この酵素は、癌にも関与するが、心臓の発育にも、必須であるからだ （線虫には、心臓がない！）。そこで、この酵素の下流にあるキナーゼで、心臓には必須でない物が、目指す薬の“標的”としてふさわしい。そこで、候補に一躍挙がったのが、我々が発見・研究している“PAK”である！
変異体（Age-1)の顕著な特徴は少子化と熱耐性の増加であった。後者（熱耐性）には“HSP16”と呼ばれる熱ショック蛋白の遺伝子が活性化される必要がある。そこで、クリスは、この遺伝子のプロモーター部分にGFP遺伝子を融合させ、HSP遺伝氏が活性化されると、GFPが合成され、線虫が、蛍光を発するようなGM株を作成した。
さて、2007年の夏休みに、我が輩は、米国のボルチモア（首都ワシントンの近く）にある大学に滞在中、PAK遺伝子欠損株（線虫）の少子化と熱耐性を発見した。つまり、この欠損株は、“長寿株”である可能性が濃厚になった。そこで、CL2070株を、PAK遮断剤であるプロポリス成分であるCAPEなどで、処理したところ、(熱ショック直後) 線虫が、蛍光を発した! つまり、PAK遮断剤は、健康長寿の薬である可能性が大になった！ ２００９年に、別のグループが、マウスでも、健康そうなPAK欠損株を見つけた。明らかに、心臓の発育に、PAKは不必要である! 最終的には、２０１３年に、我々は、線虫のPAK欠損株が、野生株より6割も長生きすることを証明した! 従って、下村さんのGFPは、長寿の薬・食材の発見にも役立つわけである。だから、GFPの発見はノーベル賞に値いする "貴重な" 研究だった。
更に、クリス＝リンクスによる線虫株“CL2070” (＝HSP16-GFP)も、将来ノーベル賞に値する！
彼の素晴らしい工夫が、我々の“健康長寿”研究（特に、PAK遮断剤の発掘）を大きく飛躍させたからである。俗に、線虫研究は、ノーベル賞への ”近道”（Highway） といわれている。
我が輩が、もし、“米寿”を迎えることができたら、“線虫から学ぶ: 健康長寿法”という単行本を出版してみたい！
GFPの持つ（他の蛍光蛋白、例えば、ホタルのルシフェラーゼと違う）最大の特色は、その蛋白分子内の3つのアミノ酸（Tyr-Ser-Gly） が“蛍光発色団”を形成していることである。従って、そのアミノ酸を適当に置換することによって、より蛍光度の強い、あるいは色の違う（吸収波長が違う）変異体を、いわば自由自在に構築する（つまり、"化学的に進化" させる）ことが可能である。
我が輩の研究は、2007年を境にして、癌研究から、寿命の研究に移った。そのきっかけを作ったのが、このGFPである。 C. elegans と呼ばれる線虫は、全長1ミリ程度の、ちっぽけな無脊椎動物であるが、今世紀に入って、寿命の研究に、一躍活躍し始めた。 その一番の理由は、寿命が短いからだ。（気温）20度で、寿命は2週間足らず（マウスの寿命の僅か50分の一！）である。つまり、研究結果が“短時間”で得られる（“時は金なり”である！）。
さて、今世紀の初め頃、米国中西部コロラド大学のトム ジョンソン教授 （線虫研究の大家）の研究室にいた、クリス=リンクスという優秀なポスドクがいた。クリスは、（透明な）線虫の寿命を延長しうる、いわゆる“健康長寿の薬”を、更に短時間でスクリーニングする目的で、ある特殊な "GM" 線虫株（CL2070） を構築した。
実は、1988年にジョンソン教授が線虫株で、野生株の2倍の寿命を持つ変異体（Age-1) を発見した。その後、その変異体には、発癌キナーゼ（PI-3 kinase）遺伝子が欠損していることが判明した。 しかしながら、このキナーゼを阻害する薬剤・食材を、健康長寿の薬にすることはできない。というのは、哺乳類では、この酵素は、癌にも関与するが、心臓の発育にも、必須であるからだ （線虫には、心臓がない！）。そこで、この酵素の下流にあるキナーゼで、心臓には必須でない物が、目指す薬の“標的”としてふさわしい。そこで、候補に一躍挙がったのが、我々が発見・研究している“PAK”である！
変異体（Age-1)の顕著な特徴は少子化と熱耐性の増加であった。後者（熱耐性）には“HSP16”と呼ばれる熱ショック蛋白の遺伝子が活性化される必要がある。そこで、クリスは、この遺伝子のプロモーター部分にGFP遺伝子を融合させ、HSP遺伝氏が活性化されると、GFPが合成され、線虫が、蛍光を発するようなGM株を作成した。
さて、2007年の夏休みに、我が輩は、米国のボルチモア（首都ワシントンの近く）にある大学に滞在中、PAK遺伝子欠損株（線虫）の少子化と熱耐性を発見した。つまり、この欠損株は、“長寿株”である可能性が濃厚になった。そこで、CL2070株を、PAK遮断剤であるプロポリス成分であるCAPEなどで、処理したところ、(熱ショック直後) 線虫が、蛍光を発した! つまり、PAK遮断剤は、健康長寿の薬である可能性が大になった！ ２００９年に、別のグループが、マウスでも、健康そうなPAK欠損株を見つけた。明らかに、心臓の発育に、PAKは不必要である! 最終的には、２０１３年に、我々は、線虫のPAK欠損株が、野生株より6割も長生きすることを証明した! 従って、下村さんのGFPは、長寿の薬・食材の発見にも役立つわけである。だから、GFPの発見はノーベル賞に値いする "貴重な" 研究だった。
更に、クリス＝リンクスによる線虫株“CL2070” (＝HSP16-GFP)も、将来ノーベル賞に値する！
彼の素晴らしい工夫が、我々の“健康長寿”研究（特に、PAK遮断剤の発掘）を大きく飛躍させたからである。俗に、線虫研究は、ノーベル賞への ”近道”（Highway） といわれている。
我が輩が、もし、“米寿”を迎えることができたら、“線虫から学ぶ: 健康長寿法”という単行本を出版してみたい！
2023年6月19日月曜日
団 勝磨著 ”ウニと語る”（１９８７年、学術出版）
米国女性と結婚した発生学者の回想録
団さん（１９０４－１９９６）は、三井財閥の創始者、団琢磨（1858-1932）の二男。父親（琢磨）は、米国に留学して、MITで工学博士を取得後、日本で東大の工学部で教授を担当した後、（三井）炭鉱事業で大成功したが、1932年の5-15事件で、関東軍に寄って、暗殺される！
その次男として生まれた勝磨は、三井財閥の跡取りになるのを辞して、好きな（海洋生物、ウニなど）の発生学の研究に一生を捧げる。実は、東大理学部の動物学科を卒業後 （太平洋戦争開始前）、米国に留学し、ボストン郊外にあるウッズホール海洋研究所などで、ウニ卵などの発生学研究（博士論文）を始める。そこで出会ったのが、将来、彼の細君になる、ジーン＝クラークという女性（院生）だった。この回想録は、我が輩の高校（日比谷）時代の同級生で、東大理学部の動物学科卒（つまり、団さんの後輩）T 君から、ごく最近借りた本である。
400ページほどの本（冒険談）であるが、大変面白くて、一気に二晩で読み切った! ただし、発生学は、我が輩の専門外なので、ウニ卵の分裂に関する複雑なメカニズム（形態学）に関しては、どんどん飛ばして読んだ。我が輩は分子生物学（生化学）者なので、分子が登場しない生物学は難解を極める。
実は、我が輩は、団夫妻には、一度も会ったことはないが、我が輩の恩師である水野伝一教授から、我が輩自身が、米国留学直前（１９７２－７３年）に、団夫妻の研究室（都立大学の修士卒）の女性と、見合いをしないかと、誘われたことがあった。我が輩は時期早尚なので、ありがたくお断りしたが、それをきっかけに、団夫妻の存在を知った。
我が輩自身が、ようやく（期熟して）米国で、ギリシャ系の米国人女性（数学者）と国際結婚（晩婚）したのは、それから15年近くも後のことである!
さて、団さんは、1934年に米国でジーンと婚約し、2年後に、母親や家族の承諾を取り付けて、1936年に、ジーンと結婚し、日本に“夫婦”として帰国する。しかしながら、日米関係は日増しに悪化して、数年後には、ハワイの真珠湾攻撃を境に“日米開戦”となる。つまり、ジーンは（戦争中)“敵国”に住まわざるを得なくなる。ジーンは持ち前の気丈さと社交性で、苦しい戦争中を何とか切り抜け、日本の敗戦と共に、マッカーサー元帥の民主化政策に基づき、東大の海洋研究所がある“三崎”周辺で、改革の原動力として活躍する。。しかしながら、彼女には持病（喘息）があり、1978年に、この持病のために、夫≪団さん≫と5人の子供を残して、他界≪窒息死≫する。
実は、我が輩も幼少時代に（アレルギー性）“喘息”に悩まされたが、幸い（孟母三遷の教え＝）“転地”（戦後の都内を三転）により、それを免れた。そういう医学的知識（漢方?）を知らなかった団夫妻は大変気の毒だった！
団さんと我が輩は、世代の違いを超えて、生物部門で、専門はかなり違うが、島国から抜け出し、世界を舞台にして、縦横無尽に活躍したという、共通体験を分かち合った言わば“同士”と言えよう。二者の違いは、団さんは日本を愛したようだが、我が輩は、“封建的な日本”に愛想を尽かした。我が輩の（母校=日比谷の）３年先輩、利根川さん（MIT） も、後者（新しい世代）に属する。
その次男として生まれた勝磨は、三井財閥の跡取りになるのを辞して、好きな（海洋生物、ウニなど）の発生学の研究に一生を捧げる。実は、東大理学部の動物学科を卒業後 （太平洋戦争開始前）、米国に留学し、ボストン郊外にあるウッズホール海洋研究所などで、ウニ卵などの発生学研究（博士論文）を始める。そこで出会ったのが、将来、彼の細君になる、ジーン＝クラークという女性（院生）だった。この回想録は、我が輩の高校（日比谷）時代の同級生で、東大理学部の動物学科卒（つまり、団さんの後輩）T 君から、ごく最近借りた本である。
400ページほどの本（冒険談）であるが、大変面白くて、一気に二晩で読み切った! ただし、発生学は、我が輩の専門外なので、ウニ卵の分裂に関する複雑なメカニズム（形態学）に関しては、どんどん飛ばして読んだ。我が輩は分子生物学（生化学）者なので、分子が登場しない生物学は難解を極める。
実は、我が輩は、団夫妻には、一度も会ったことはないが、我が輩の恩師である水野伝一教授から、我が輩自身が、米国留学直前（１９７２－７３年）に、団夫妻の研究室（都立大学の修士卒）の女性と、見合いをしないかと、誘われたことがあった。我が輩は時期早尚なので、ありがたくお断りしたが、それをきっかけに、団夫妻の存在を知った。
我が輩自身が、ようやく（期熟して）米国で、ギリシャ系の米国人女性（数学者）と国際結婚（晩婚）したのは、それから15年近くも後のことである!
さて、団さんは、1934年に米国でジーンと婚約し、2年後に、母親や家族の承諾を取り付けて、1936年に、ジーンと結婚し、日本に“夫婦”として帰国する。しかしながら、日米関係は日増しに悪化して、数年後には、ハワイの真珠湾攻撃を境に“日米開戦”となる。つまり、ジーンは（戦争中)“敵国”に住まわざるを得なくなる。ジーンは持ち前の気丈さと社交性で、苦しい戦争中を何とか切り抜け、日本の敗戦と共に、マッカーサー元帥の民主化政策に基づき、東大の海洋研究所がある“三崎”周辺で、改革の原動力として活躍する。。しかしながら、彼女には持病（喘息）があり、1978年に、この持病のために、夫≪団さん≫と5人の子供を残して、他界≪窒息死≫する。
実は、我が輩も幼少時代に（アレルギー性）“喘息”に悩まされたが、幸い（孟母三遷の教え＝）“転地”（戦後の都内を三転）により、それを免れた。そういう医学的知識（漢方?）を知らなかった団夫妻は大変気の毒だった！
団さんと我が輩は、世代の違いを超えて、生物部門で、専門はかなり違うが、島国から抜け出し、世界を舞台にして、縦横無尽に活躍したという、共通体験を分かち合った言わば“同士”と言えよう。二者の違いは、団さんは日本を愛したようだが、我が輩は、“封建的な日本”に愛想を尽かした。我が輩の（母校=日比谷の）３年先輩、利根川さん（MIT） も、後者（新しい世代）に属する。
2023年6月16日金曜日
“Gleevec”の 誘導体（“Nilotinib”）をめぐる”謎”
"PAK" 遮断剤か "TOR" 遮断剤か？？？
"NF2" 腫瘍も "TSC" 腫瘍も 抑える！
結論：Gleevec=PAK遮断剤、Nilotinib＝TOR遮断剤
今世紀初頭に、スイスの“Novartis” によって開発された（ABL というチロシン―キナーゼを主に標的にした） 阻害剤 ”Gleevec“は, いわゆる”シグナル療法剤”の第一号だった。臨床における主な対象は、ABL依存性の癌（CML = 慢性骨髄性白血病） である。 しかしながら、この薬剤は、ABL以外に、KIT や PDGFR などのチロシン―キナーゼをも阻害するため、理論的には、その下流にあるPAKをも遮断する。 実際に、美白作用がある！
ところが、CML患者の治療を続けているうちに、“Gleevec” に耐性な癌が出没してきた。そこで、これ等の耐性癌にも効く“Gleevec”の誘導体（“Nilotinib”）がNovartis によって開発され、2007年から、市販され始めた。この誘導体は、基本的には、“Gleevec”の骨格に3つのフッ素を結合させた化学構造をしている（右上図参照）。
ところが、その後、“まか不思議な”現象が、見つかった! この誘導体には、美白（メラニン合成を抑える）作用がないどころか、反対に “メラニン合成を助長” することが判明した (1)!！
そこで、この誘導体の主要標的は一体何か、という疑問がわいてきた。CML 癌を抑えることから、ABL を阻害していることは、少なくとも確かである。更に、PAK/TOR依存性のNF2 腫瘍やTSC腫瘍も抑える (2) ことから、少なくともTORを遮断している可能性が強い! 前述したが、TOR阻害剤であるRapamycin には、“Nilotinib” と同様、メラニン合成を助長する作用がある。従って、“Nilotinib”は、PAK遮断剤ではなく、TOR遮断剤剤である可能性が強い。
前述したが（我々自身による発見であるが） PAK遮断剤には、育毛作用がある。10年ほど前に、 “Nilotinib”による脱毛が発見されていた（３）。従って、この薬剤はPAK遮断剤ではない！つまり、"PAK" 遮断剤（Gleevec）に“フッ素”を付加すると、"TOR" 遮断剤に変身する!
これは、(思いがけない) “大発見”である!
ともあれ、例えば、”Gleevec” と“Nilotinib” をうまく併用すると、"脱毛" なしで、しかも”肌の色“に影響なく、CML, NF2, TSC などの腫瘍を抑制しつつ、健康長寿を楽しめる可能性がある。
References：
1．Chang SP, Huang HM, Shen SC,et al. (2018). Nilotinib induction of melanogenesis via reactive oxygen species-dependent JNK activation in B16F0 mouse melanoma cells. Exp Dermatol. 27: 1388-1394.
2．U Unachukwu, J Sonett, Woode et al (2023). Tyrosine Kinase Inhibitors Diminish Renal Neoplasms in a Tuberous Sclerosis Model via induction of Apoptosis. Mol Cancer Ther MCT-22-0224.
3. T Hansen, AJ Little, JJ Miller, et al (2013). A case of inflammatory nonscarring alopecia associated with the tyrosine kinase inhibitor nilotinib. JAMA Dermatol. 149: 330-2.
ところが、CML患者の治療を続けているうちに、“Gleevec” に耐性な癌が出没してきた。そこで、これ等の耐性癌にも効く“Gleevec”の誘導体（“Nilotinib”）がNovartis によって開発され、2007年から、市販され始めた。この誘導体は、基本的には、“Gleevec”の骨格に3つのフッ素を結合させた化学構造をしている（右上図参照）。
ところが、その後、“まか不思議な”現象が、見つかった! この誘導体には、美白（メラニン合成を抑える）作用がないどころか、反対に “メラニン合成を助長” することが判明した (1)!！
そこで、この誘導体の主要標的は一体何か、という疑問がわいてきた。CML 癌を抑えることから、ABL を阻害していることは、少なくとも確かである。更に、PAK/TOR依存性のNF2 腫瘍やTSC腫瘍も抑える (2) ことから、少なくともTORを遮断している可能性が強い! 前述したが、TOR阻害剤であるRapamycin には、“Nilotinib” と同様、メラニン合成を助長する作用がある。従って、“Nilotinib”は、PAK遮断剤ではなく、TOR遮断剤剤である可能性が強い。
前述したが（我々自身による発見であるが） PAK遮断剤には、育毛作用がある。10年ほど前に、 “Nilotinib”による脱毛が発見されていた（３）。従って、この薬剤はPAK遮断剤ではない！つまり、"PAK" 遮断剤（Gleevec）に“フッ素”を付加すると、"TOR" 遮断剤に変身する!
これは、(思いがけない) “大発見”である!
ともあれ、例えば、”Gleevec” と“Nilotinib” をうまく併用すると、"脱毛" なしで、しかも”肌の色“に影響なく、CML, NF2, TSC などの腫瘍を抑制しつつ、健康長寿を楽しめる可能性がある。
References：
1．Chang SP, Huang HM, Shen SC,et al. (2018). Nilotinib induction of melanogenesis via reactive oxygen species-dependent JNK activation in B16F0 mouse melanoma cells. Exp Dermatol. 27: 1388-1394.
2．U Unachukwu, J Sonett, Woode et al (2023). Tyrosine Kinase Inhibitors Diminish Renal Neoplasms in a Tuberous Sclerosis Model via induction of Apoptosis. Mol Cancer Ther MCT-22-0224.
3. T Hansen, AJ Little, JJ Miller, et al (2013). A case of inflammatory nonscarring alopecia associated with the tyrosine kinase inhibitor nilotinib. JAMA Dermatol. 149: 330-2.
2023年6月7日水曜日
Kainate-induced Epilepsy: Dephosphorylation of NF2
(Merlin at Ser 10) and PAK1 activation
癲癇（てんかん）を巡って、NF2 (Merlin) とPAKが
（正反対に）関与している！
Epilepsy has been known to be among PAK1-dependent neuronal diseases such as AD (Alzheimer) and PD (Parkinson).
According to a recent (2023) article by a Korean group led by Prof. Tae-Cheon Kang in South Korea, Kainate induces epilepsy in mice, and as a consequence, NF2 (Merlin) is dephosphorylated at Ser 10, and PAK1 is auto-phosphorylated at Ser 204, leading to its activation, through PLPP/CIN (Pyridoxal-5'-phosphate phosphatase/chronophin) signalling pathway, which causes the de-phosphorylation of NF2 at Ser 10．
Thus, it is most likely that NF2 phosphorylated at Ser 10 is a “potent” inhibitor of PAK1.
Furthermore, Ser 204 of PAK1 is the C-terminus of “PAK18” which is essential for binding to the SH3 domain of PIX . Thus, there is a high possibility that this “auto-phosphorylated” form (or Glu 204 mutant) of PAK1 would bind more tightly to PIX for its further activation.
Reference: JE Kim, DS Lee, TH Kim, et al (2023). PLPP/CIN-mediated NF2 S10 dephosphorylation distinctly regulates kainate-induced seizure susceptibility and neuronal death through PAK1-NF-κB-COX-2-PTGES2 signaling pathway。J Neuroinflammation.; 20: 99.
結論: ＰＡＫ は 癲癇 （てんかん） を助長し、NF2 (Merlin) は（逆に）抑制している！
従って、癲癇は "PAK遮断剤" で治療しうるが、NF2患者には、癲癇が発生する可能性あり！
According to a recent (2023) article by a Korean group led by Prof. Tae-Cheon Kang in South Korea, Kainate induces epilepsy in mice, and as a consequence, NF2 (Merlin) is dephosphorylated at Ser 10, and PAK1 is auto-phosphorylated at Ser 204, leading to its activation, through PLPP/CIN (Pyridoxal-5'-phosphate phosphatase/chronophin) signalling pathway, which causes the de-phosphorylation of NF2 at Ser 10．
Thus, it is most likely that NF2 phosphorylated at Ser 10 is a “potent” inhibitor of PAK1.
Furthermore, Ser 204 of PAK1 is the C-terminus of “PAK18” which is essential for binding to the SH3 domain of PIX . Thus, there is a high possibility that this “auto-phosphorylated” form (or Glu 204 mutant) of PAK1 would bind more tightly to PIX for its further activation.
Reference: JE Kim, DS Lee, TH Kim, et al (2023). PLPP/CIN-mediated NF2 S10 dephosphorylation distinctly regulates kainate-induced seizure susceptibility and neuronal death through PAK1-NF-κB-COX-2-PTGES2 signaling pathway。J Neuroinflammation.; 20: 99.
結論: ＰＡＫ は 癲癇 （てんかん） を助長し、NF2 (Merlin) は（逆に）抑制している！
従って、癲癇は "PAK遮断剤" で治療しうるが、NF2患者には、癲癇が発生する可能性あり！
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