眠り病の特効薬「Ascofuranone 」: PAK1 遮断剤でもある！

アフリカ大陸などで慢延する熱帯病の一つ、「眠り病」はトリパノゾ-マと呼ばれ る寄生虫による感染によって発生する。この病気に対する特効薬の候補として、 Ascofuranone を、1996年に「再発見」したのは、我が輩の後輩 (東大薬学「微生 物」教室出身) である 北 潔 くん (寄生虫学の専門家、東大医科研、東大医学部 を経て、現在、長崎大学医学部) を中心とする共同研究チームである。 実は、 半世紀ほど昔 (1972年) に、このフレニルフェノール化合物 ( 詳しい化学構造に ついては、右図を参照) を、糸状菌から、最初に発見したのは、東大農芸化学の 田村学造教授 (1924-2002) だった。 なお、兄・善蔵は東大薬学部の教授 (分析化学)。 発見当時は、主に「抗癌物質」として、扱われていた。 面白いことには、最近の研究から、この化合物が「PAK遮断剤」でもあることが判 明している。。。
さて、この化合物は、寄生虫のいわゆる「シアン耐性呼吸」を特異的に阻害し、我々 (哺乳類)の「シアン感受性呼吸 (酸化酵素) 」には、全く影響がない。 従って、(我々 にとっては) 「副作用ゼロの薬」である。 既に、山羊を実験動物に使用して、こ の薬が微量で「眠り病」を完治しうることが実証されている。 最大の難関は、経 済/購買力のないアフリカ大陸の住民たちに、いかにして、「安価」に、この特効 薬を配布しうるか、である。 この有機合成は複雑で、不可能に近い！ そこで、北く んらは、つい最近、糸状菌から、この物質の生合成に関与する遺伝子を全て同定 し、それを「キッコーマン」と共同で、醤油などの発酵に使用する別の酵母/こうじカビに挿 入して、いわゆる「GM 酵母/カビ」で、大量生産を試みているようだ。。。我が輩の知 る限り、北くんと我が輩だけが、同じ「微生物」教室出身で、庶民のために「安 価な創薬」を目指している。。。
従って、 高価な「モノクローナル抗体」製剤を押し売りする最近の製薬会社の遣り口 は、我々の目には、「霊魂商法」をやる「旧統一教会」と、言わば「50歩100歩」 に見える。。。
若者よ、(真に役立つ) 新薬の開発研究には、 "貪欲" (金儲け) よりも、シュバイツァー博士の高邁な「ヒューマニズム」精神が必要だ！ 北くんが、そもそも "薬学" をめざした発端は、 "シュバイツァー伝" にあった、と我が輩は聞いて いる。。。

クルクミン 誘導体 (Cu 17) には、HDAC 阻害作用あり！最終的には「PAK」を遮断する。。。

ウコンの主成分、クルクミン (CU) にはPAK阻害/遮断作用があることは、10年以上 昔から知られていたが、残念ながら、(特に) 「水溶性に乏しい」という理由から、 (抗癌作用や抗認知症などの) 臨床効果が余り期待されなかった。 その後、リポ ゾームやナノカプセル等で、いわゆる「Bio-availability」(腸管からの吸収) を 高める努力が試みられていたようであるが、(我が輩の知る限り) 余り画期的な 進展はなかった。。。
さて、 2019年になって、タイ北部にあるコンケン国立大学のチームが、クルクミン の誘導体 (Cu 17) を開発 したことが最近明らかになった。 この詳しい化学構造については、右の図 (b) を参照されたし。 基本的には、2つのフェノール環を繋ぐジケトン鎖に、アミノ 基を介して、ベンゼン環にSH 基が付加した「チオフェノール」側鎖 を加えたものである。 クルクミ ンには、(弱いが ) HDAC (Histone Deacetylase) を阻害する作用があることが知 られていたが、誘導体 "Cu 17" は、 HDACに対して、より強い阻害作用があるこ とが判明した。
実は、HDACは、 PAKの上流に存在し、(例えば、酸乳などに存在する) 酪酸などで HDAC を阻害すると、下流のPAK が遮断され、 最終的には「健康長寿」が期待さ れる。(我が輩の理解が正しければ) CU17 のSH 基が HDAC の活性中心にある SH 基と S-S 結合を形成 (あるいは、 Zn に結合) して、その活性を阻害すると推定される。 この誘導体は、 クルクミンに比べて、100 倍近く、抗癌 (anti-HDAC) 作用が高まるそうである。。。。
市販の 強力な HDAC 阻害剤 (FK228, Istodax) は、残念ながら、BBB を通過しないの で、脳腫瘍や認知症などには無効だが、CU17は、明らかに分子量がずっと小さいので、BBB を通過しうるだろう。。。最近、エーザイから市販されそうな「レカネマブ」と呼ばれる「認知症」治療薬は、 「モノクローナル抗体」であり、高価である！ (製薬会社は儲かるが、患者の家族の家計は苦しくなる！) CU17 ならば、"安価" に製造できる。。。

英国の新首相に、インド人出身の "Rishi Sunak" (42) !

インド半島は、長らく (ムガル帝国が滅亡した1858年から1947年まで) 大英帝国の「植民地」だった！ 太 平洋戦争終了後間もなく (1947年に) 、マハトマ=ガンジーやネール (初代インド 首相) 等の政治家の努力により、ようやく英国から独立を勝ち得た。 しかし、独 立当時、(旧植民地の) インド人出身の政治家が、将来、英国の首相に就任するこ とを予想した者は、果していただろうか？
つい最近、英国の保守党党首、LIz Truss 女史が英国史上、最短 (ギネス記録！ ) の「44日」で首相の座を辞任した後、オックスフォード大学 (経済学専攻) 出 身の保守党出身の元蔵相、Rishi Sunak (ケニアから移民してきたインド人家族の息子、42歳 ) が、無投票で、首相に就任した！ (有権者の過半数を占める) 女性層から、未だに首相が一人も誕生しな い "封建的な" 日本では、インド人を含めて、海外から帰化した家族 (少数派) から、首相 が誕生することなど、全く想像がつかないだろう！ 流石に、英国は (「王制」を維持する保守主義 ながら) 「民主主義の先進國」だ！ ケニアの黒人を父親に持つ「バラク=オバマ」が、2009年に米国の大統領に就任し たケースに類似している。。。
オバマ夫妻同様、2人の娘を持つスナク夫妻は「女性の権利」については、十分に 考慮するだろうが、妻は「大富豪の娘」なので、我々「貧乏人」(庶民) の懐工合を配慮 するかどうかは、甚だ疑わしい。。。

Rhodamine 101 の 細胞透過性: 1,2,3-triazolyl エステル化 による 大飛躍！

COOH を持つ (酸性の) 鎮痛剤/PAK遮断剤「Ketorolac」は、細胞透過性が乏しいの で、それをCC (Click Chemistry) でエステル化して、(比較的水溶性の) 1、2、3-triazolyl 誘導体にすると、そのPAK遮断/抗癌作用が500倍以上 (ギネス記録！) に向上した ことを (何度か) 前述した。 この飛躍的な向上の主たる要因は、理論的には、主 に「細胞透過性の向上」にあると考えられるし、それを支持する間接的な実験的 データーはあるが、それを最終的に実証するには、癌細胞に毒性を示さない色素を利 用して、 細胞内に取り込れた色素 (蛍光) 量の違いを正確に、比較定量する必要がある。。。
そこで、細胞毒性のない (酸性の) 赤い色素 (例えば、Rhodamine 101) を、同じ ように (CCで)、1、2、3-triazolyl エステル化して、そのエステル (CC 101) の 細胞透過性を直接 (比較) 測定するというProject を数年前から企画していたが、 ごく最近、それが、ようやく実現しそうになった！ 実は、10年ほど昔、米国オ クラホマ州立大学の有機/生化学者 (Blake Peterson) が、Rhodamine 101 の COOH をメチル基に置換すると、線虫のミトコンドリアの "蛍光" 染色が100倍以上、高まること を報告した文献を、最近見つけて、早速、彼に、CC101に関するProject に興味が あるかを打診したところ、あっさり引き受けてくれた！ 彼は有機化学者でもあ るので、自分の研究室で、CC 反応もできるし、色素の透過性を測定することもで きるそうである。 というわけで、我が輩は、すこぶる満足している。。。我が「PAK 研究財団」から、幾ばくかの"研究助成金"を「追い風」の一環として提供したい！
Project によって、(最初に「アイディア」が沸いてから) 実現/実行に漕ぎ着くまでに、数年を要す場合がある。 何事も忍耐 と執着が肝心！ そして、「チャンスの女神」が到来したら、決して逃さぬ事！

いざ、風立ちぬ！

2013年のアニメ映画「風立ちぬ」は、ゼロ戦闘機を開発した (東大出の) 若きエン ジニアの話だそうだが、プロペラ飛行機でも帆船でも、「風」が頼りである。
さて、 つい最近、英国議会では、保守党出の新首相 (リズ=トラス女史) が突如、 (経済) 政策転換 (Uターン)、然も「早期辞任 」したので、長らく野党に甘んじ ていた「労働党」に有利な、いわゆる「風立ちぬ！」現象が起こりつつある。。。
我々科学者の世界でも、「風立ちぬ！」現象が起こり始めている。。。 CC (Click Chemistry) の発明者、Barry Sharpless、が (発明から21年振りに) 2度目のノー ベル化学賞を受賞することになったからだ。しかしながら、(我が輩の知る限り) CC で合成された様々な (数万を超える) 有機化合物の中で、(実際に) 臨床に利用 しうるものは、残念ながら、未だ市販されていない！
そこで、「CC」受賞という「追い風」に乗って、我々の CC 産物 ("15K" というPAK遮 断剤) を、臨床テストを経て、「市販」を達成する努力を、来たる 11月から、(戦 闘) 開始することになった。 先ず、ストックホルムの「ノーベル財団」に隣接 するカロリンスカ研究所 (KI、医科大学) で、PAK遮断剤に関する特別講演をやり、 市外にある Biotech 会社や製薬会社と、「15K」の臨床試験に関する 交渉を始める計画である。 幸運なら、10年以内 (我が輩が死ぬ前)に、市場に出 るかもしれない。。。
実は、「15K」の開発には、10年ほどの歴史的背景がある。 先ず2013年に、インド の研究グループが、Ursolic Acid (UA) という (ステロイド系の) PAK遮断剤の抗 癌作用を、CC によるエステル化で200倍に高めた。 しかしながら、何故に抗癌作 用が高まったかは、全く不明のままだった。
2014年になって、我々は沖縄の琉球大学キャ ンパス内に、臨時にPAK研究センターを設立して、プロポリス中の (COOH を含む ) PAK遮断物質、コーヒー酸 (CA) やArtepillin C (ARC) 等の細胞透過性を高め るために、それを (水溶性を保ったまま) エステル化する方法を摸索している内 に、UA のエステル化の論文に到達した。 "2-Azoanisole" を使用してCC 反応をや ると、ARC の抗癌作用が100倍、CA の抗癌作用が400倍以上に、高まった！ その 理由は、(我々の予想通り)、主に「細胞透過性」の飛躍だった。
2015年に、もう 一つ「意外な発見」があった。米国ニューメキシコ大学の研究室で、 "Ketorolac" と呼ばれる市販の鎮痛剤 (COOH を持つ「光学異性体」の混合物) の内、"R体がPAK遮 断剤"であることが発見された。 S体はCOX-2 阻害剤 (鎮痛剤)。 早速、 この R体のCOOH をCCでエステル化したところ、何んと、そのPAK遮断作用が "500 倍以上" に飛躍した (CC のギネス記録！)。 ノーベル賞に輝くPAK遮断剤「イベルメクチン」より、「15K」が更に勝る点は、分 子量が小さいため、BBB (血管脳関門) を自由に通過できるので、脳腫瘍など、様々 な脳疾患にも有効であることである！

Orexin と Melatonin : 睡眠を制御 する (陰と陽！)

最近、「Breakthrough Prize」(2023) 受賞 に輝く「Orexin」と呼ばれるペプチドは、睡 眠を促する脳内 ホルモン「メラトニン」と正反対の作用、つまり 「覚醒」 作用 を持つ。 このペプチドには「覚醒」状態ばかりではなく、「食欲」を促進する作 用もある。
オレキシンの発見は、1998年頃に、2つの研究室で、独立に発見されたそうである。 その一つは、テキサス南西医科大学 (ダラス) に留学中だった柳沢 正史 (現在、 筑波大学教授) だった。 もう一つは、スタンフォード大学の Emmanuel Mignot 教授である。
従って、Orexin は、(メラトニンとは正反対に) 「病原キナーゼ 」(PAK) を活性 化しつつ、「肥満」を促進し、我々の寿命を縮める可能性 (？) がある。。。少なくとも"認知症"を促進する！ 要 注意！
もう一言、疑問 (苦言) を発すれば、Orexin と、文字通り「陰陽」関係にある メラトニンに関して、1970年頃以来半世紀に渡り、研究を続けている Russel Reiter 教授 (86歳、テキサス南西医科大学、サン アントニオ校) が、ノーベル賞も「Breakthrough Prize」も受賞していないのは、極めて理解に苦しむ。。。メラトニンを含めて 「PAK遮断剤」に関する研究は、正に「日蔭 (陰)で」苦しんでいる！
更に、メラトニン販売に関しても、 苦言したいことがある。 日本では、製造販売/輸入が禁 止されている。 なぜか？ 武田薬品がメラトニン類似体を販売しているため、(製 薬会社によって牛耳られている) 「薬事審議会」が、薬事法によって、禁止して いる (「独占禁止法」に違反！！) 。 海外では、メラトニンが安価に入手できる。 薬事法は「消費者の敵」！ 日本は全く "住み難い国"だ！
Russel Reiter 著「奇跡のホルモン: メラトニン」(1995年、講談社出版) に、 メラトニンの発見に関する興味深い一節がある。 科学研究で突破口を開く (Breakthrough する) には、洞察力、努力、思いがけない幸運という3拍子が必要。 エール大学 の皮膚科の医者 (アーロン=ラーナー) が、1953年に、メラトニンを発見した時も 例外ではなかった。彼は美白(メラニン合成を抑える) 作用のある物質を探索して いた。古い文献を調べている内に、「松果体に美白作用を持つホルモンがある」 という短報 (1917年) を見つけた！ そこで、牛の松果体を摺り潰して、オタマジャクシが 沢山泳ぐ水槽に、それをばら蒔いてみた。驚くなかれ、30分以内に、オタマジャ クシの体が無色透明になった！ その後、美白作用を持つ物質「メラトニン」が トリプトファンから、セロトニンを経て、生合成されることを突き止めた！ 現在、市販されているメラトニンは全て「有機合成で 量産」されるので、極めて安価 (3 mg 錠剤 が10 円以下！)。
(Reiterの弟子で、30年ほど昔、米や麦にもメラトニンが "微量だが" 存在することを発見した) 服部　淳彦 教授 ら (東京医科歯科大学) による最近の研究 (2021年) によると、メラ トニン (MEL) は脳内で、更に代謝されて、AMKになる。これが、AD (認知症) の 進行を抑える本体であるようだ。 少なくとも、MELから AMK (N1-acetyl-5-methoxykynuramine) への代謝を Norharmane (Monoamine Oxidases 阻害剤) で抑えると、MEL の "AD 治療効果" がなくなる。 然も、AMK の "抗AD作用" はマウス実験で、MEL の10-100 倍になる！ 従って、ひょっとすると、MEL の「PAK遮断作用」の本体は、AMK なのかも知れな い。。。 更に、2005年の Reiter らの研究によれば、AMK は (MEL 同様)、 COX-2 遺伝子の 発現を抑える。この遺伝子はPAK の下流にあり、痛みの原因である「Prostaglandin 」生産に関与している。 従って、Aspirin 同様、"鎮痛剤" としても使用しうる。。。 然も、(MEL の代わりに) その"酸化型"「AMK」を日本で安く "製造販売" 出来る可能性が出てきた。 「武田薬品、糞食らえ！」。

「霊魂商法」をやる「旧統一教会」を解散させるべき！ 更に、それに癒着する「旧安倍派閥」も解散すべき！ 「信仰の自由」という名の下に、"非科学的" (真っ赤) な「嘘」で庶民を騙す "詐欺" は、絶対に許せない！