前述したが、 "Contact Inhibition" (CI, 増殖 及び 運動) は "正常細胞" の特徴である。
癌 (あるいは腫瘍) 細胞は、このCI を示さず、無限に増殖と移動 (転移) を続け
る。。。この現象が最初に発見されたのは、大昔 (1953年頃) のことである。
しかしながら、その分子レベルのメカニズムが解明されたのは、 実は、半世紀後で
ある。 先ず1998年頃に、「PTEN 」 と呼ばれる抗癌遺伝子が発見された。この産
物はフォスファターゼの一種で、発癌キナーゼ 「PAK」を脱燐酸化して、失活さ
せる。
さて、 正常細胞は、ペトリ皿 (培養皿) の上では、増殖するが、軟寒天上では、
増殖できず、死滅する。 その主な理由は、軟寒天に移すと「PTEN」遺伝子が活
性化され、PAK を失活させるからである。つまり、正常細胞が軟寒天上
で増殖を続けるためには、PAK が必須である。他方、癌細胞には、過剰なPAK が
存在するので、軟寒天上でも、無限に増殖しうる。 我々 (癌学者) は、 この軟寒
天上の増殖を 指標にして、細胞の「癌化」を決定する。。。
専門用語では、この現象を「Anchorage-Independent Growth」(ペトリ皿の底に密
着しなくても増殖できる) と呼ぶ。
2014-2015年頃に、更なる発見があった！ 先ず、メルリンを欠損した良性 (NF2
腫瘍) 細胞は、細胞同士が接触しても 「CI」を示さず、無限に移動 (転移) し続
ける。メルリンは本来、PAK を阻害して、いわゆる"Membrane Ruffling" を抑制し
て、細胞移動を抑えるが、それが欠損すると、PAK が異常活性化して、移動が停
止しない。
同様に、抗癌遺伝子 TSC が欠損した良性 (TS 腫瘍) 細胞は、細胞同士の接
触があっても、もはや「CI」を示さない！ TSC は本来、発癌キナーゼ「TOR」を
阻害し、細胞移動を抑えるが、それが欠損すると、TORが異常活性化して、移動が
停止しない。
これが、細胞の 「CI 」を巡る (分子レベルの) 「陰陽」関係である。 それを聞いて、"CI" の元祖「Abercrombie」博士も、草場の陰で、さぞかし
満足しているだろう。。。
2023年4月30日日曜日
2023年4月28日金曜日
“Chemical Evolution” Enduring the “Global Warming” (for the Longevity)
By Hiroshi Maruta (2025) for “Springer (NATURE)”
Outline:
Passing through the deadly TB (Tuberculosis) around age 10 shortly after the end of WWII, and finally having managed to reach 80, the “average” lifespan of men (males) in this century, I am getting ready to write a few “biochemical” chapters as to how to survive this dangerous world by a “chemical” evolution, instead of “genetic” approach, mainly based on a half-century long “academic” study by myself on the “longevity” about small animals such as C. elegans, Drosophila and mice, as the lifespan of Homo sapiens is “too long” for our biochemical study.
C. elegans, an 1 mm long transparent animal, lives for 14 days at 20oC, but survives only for 1 day at 35oC. This simple observation clearly indicates that our life is a battle against the heat, and we have to think seriously how to survive the current “global warming” mainly due to the increased “CO2 emmission” by ourselves since the end of WWII. Our genetic study on this worm has revealed that a healthy mutant of this worm , which lacks a “pathogenic/ ageing” enzyme called “PAK1” or “TOR” , lives 60% longer than the wild-type at 20oC, and survives 9 times longer than the wild-type at 35oC. This simple “genetic” observation would strongly suggest us that we have to shut-down PAK1 or TOR or both somehow, in order to enjoy a longer and healthier life under the current “global warming”, since we cannot reply on world political leaders or CO2-emitting (coal or petro) mining giants.
Unfortunately, however, under the current “ethical” human regulation, we are not allowed to knock-out any genes including PAK1 and TOR for our better life, although we have been doing the exactly same experiments on any other animals including primates and mice. PAK1/TOR-deficient mice live 60% longer than the wild-type, exactly same as the nematodes! Thus, our alternative approach in order to improve the longevity or survival against the heat due to “global warming” would be a “chemical” (instead of “genetic”) evolution. We have to find a series of natural or synthetic chemicals that are able to shut-down these pathogenic/ ageing enzymes (kinases), surely without any side effects.
According to Charles Darwin (1809-1882)’s well-known "Theory of Evolution", each species evolved through genetic or social changes to be “the best fit for survival”. Penguins which no longer can fly left their homeland (NZ) for good, where their predator (natural enemy) called cats dominate, swam away to settle in Antarctica where no cat lives, due to being too cold! Silk worms invented a safe home called silk cocoon, avoiding their predator called spiders, during their long hibernation (sleep for a few weeks). Thus, we, human being, also have to invent something essential for our survival. Truely, “Necessity is the mother of invention”!
Well, mainly during last two decades, we and many other scientists began to discover more than 2 dozens of PAK1-blockers or TOR-blockers in the nature, and among a stock pile of synthetic compounds. Among the natural PAK1-blockers are propolis, alcohol-extract of honey-bee hives, which contains CAPE (caffeic acid phenethyl ester), Apigenin, or ARC (Artepillin C), depending on where it is harvested. Propolis has been used for therapy of many diseases including both bacterial and viral infection as well as inflammation for over 4,000 years since the ancient Egyptian era. Propolis clearly block PAK1, and probably TOR as well, without any side effect. Fucoidan, a sulphated polysaccharide from brown sea weeds is another example of PAK1-blockers which promote the longevity. Vitamins D3 and K2 are popular examples of safe PAK1-blockers.
Unfortunately, however, many natural PAK1-blockers or TOR-blocker are not so potent, mainly due to poor cell-permeability, water-solubility or instability in our body, and we or other have potentiated their medical efficacy by improving their cell-permeability, water-solubility or stability by a series of chemical modification (or evolution). Vitamin D3 is easily inactivated by CYP24, an enzyme which hydroxylates at position 24 of D3, and MART-10 is a mighty CYP24-resistant derivative of D3 which is 1,000 times more potent than D3. Minnelide is a phosphorylated Pro-drug of Triptolide, and is 3,000 times more water–soluble than the latter. Our “15K” (1,2,3-triazolyl ester of Ketorolac), which is over 500 times more cell-peameable than the old pain-killer (Ketorolac), was made via the CC (Click Chemistry), a great invention by Barry Sharpless at MIT (featured on the book cover) , who received Nobel-prize in chemistry twice (in 2001 and 2022).
Undoubtedly, these “chemical”evolutions would improve our chance to live longer and healthier (with the far better "QOL"), expecially under the current “global warming/heating”.
However, Ivermectin and FK228 (Isotodax) among the most potent PAK1-blockers avaialable in the “clinical” market are unable to pass through BBB (blood brain barrier), due to their large molecular weight (MW) or other unknown reasons, and clearly useless for the therapy of PAK1/TOR-dependent neuronal diseases such as brain tumors, AD (Alzheimer’s disease), PD (Parkinson’s disease), Schizophrenia and some of autistic diseases. Thus, in the future, some of us have to invent the potent “BBB-permeable” PAK1/TOR-blockers from them or other sources by a brand-new chemical evolution (or revolution).
Perhaps in a century or so, when people are firmly convinced that PAK1 gene is not essential for our life, but rather "harmful" (shortening our healthy lifespan), a new "ethical" law might be established so that we can eliminate (or simply silence with SiRNA ) PAK1-gene from egg and sperm so that we can create a new (PAK1-null) species of Homo sapiens called "Geno sapiens" which could live 60% longer than Homo sapiens. This will be a real (genetic) evolution of human beings. Until then we shall stick to the "alternative" (chemical) evolution by taking "PAK1-blockers".
“Necessity is the mother of invention”, and according to Thomas Edison (1847-1931), a great American inventor who devised light bulb and phono-graph among many others, Invention is 1% inspiration and 99% perspiration.
CONTENTS:
Preface
Chapter 1: Inhibitors specific for PAK1 and its upstreams
Chapter 2: Life versus Heat (and other insults)
Chapter 3: PAK1-dependent melanin synthesis
Chapter 4: PAK1-dependent diseases (cancers, infection, AD, PD etc)
Chapter 5: “Natural” PAK1-blockers
Chapter 6: “Synthetic” PAK1-blockers
Chapter 7: Uspstream and downstream of PAK1
Chapter 8: TOR (Target of Rapamycin) versus AMPK
Concluding Remarks
Passing through the deadly TB (Tuberculosis) around age 10 shortly after the end of WWII, and finally having managed to reach 80, the “average” lifespan of men (males) in this century, I am getting ready to write a few “biochemical” chapters as to how to survive this dangerous world by a “chemical” evolution, instead of “genetic” approach, mainly based on a half-century long “academic” study by myself on the “longevity” about small animals such as C. elegans, Drosophila and mice, as the lifespan of Homo sapiens is “too long” for our biochemical study.
C. elegans, an 1 mm long transparent animal, lives for 14 days at 20oC, but survives only for 1 day at 35oC. This simple observation clearly indicates that our life is a battle against the heat, and we have to think seriously how to survive the current “global warming” mainly due to the increased “CO2 emmission” by ourselves since the end of WWII. Our genetic study on this worm has revealed that a healthy mutant of this worm , which lacks a “pathogenic/ ageing” enzyme called “PAK1” or “TOR” , lives 60% longer than the wild-type at 20oC, and survives 9 times longer than the wild-type at 35oC. This simple “genetic” observation would strongly suggest us that we have to shut-down PAK1 or TOR or both somehow, in order to enjoy a longer and healthier life under the current “global warming”, since we cannot reply on world political leaders or CO2-emitting (coal or petro) mining giants.
Unfortunately, however, under the current “ethical” human regulation, we are not allowed to knock-out any genes including PAK1 and TOR for our better life, although we have been doing the exactly same experiments on any other animals including primates and mice. PAK1/TOR-deficient mice live 60% longer than the wild-type, exactly same as the nematodes! Thus, our alternative approach in order to improve the longevity or survival against the heat due to “global warming” would be a “chemical” (instead of “genetic”) evolution. We have to find a series of natural or synthetic chemicals that are able to shut-down these pathogenic/ ageing enzymes (kinases), surely without any side effects.
According to Charles Darwin (1809-1882)’s well-known "Theory of Evolution", each species evolved through genetic or social changes to be “the best fit for survival”. Penguins which no longer can fly left their homeland (NZ) for good, where their predator (natural enemy) called cats dominate, swam away to settle in Antarctica where no cat lives, due to being too cold! Silk worms invented a safe home called silk cocoon, avoiding their predator called spiders, during their long hibernation (sleep for a few weeks). Thus, we, human being, also have to invent something essential for our survival. Truely, “Necessity is the mother of invention”!
Well, mainly during last two decades, we and many other scientists began to discover more than 2 dozens of PAK1-blockers or TOR-blockers in the nature, and among a stock pile of synthetic compounds. Among the natural PAK1-blockers are propolis, alcohol-extract of honey-bee hives, which contains CAPE (caffeic acid phenethyl ester), Apigenin, or ARC (Artepillin C), depending on where it is harvested. Propolis has been used for therapy of many diseases including both bacterial and viral infection as well as inflammation for over 4,000 years since the ancient Egyptian era. Propolis clearly block PAK1, and probably TOR as well, without any side effect. Fucoidan, a sulphated polysaccharide from brown sea weeds is another example of PAK1-blockers which promote the longevity. Vitamins D3 and K2 are popular examples of safe PAK1-blockers.
Unfortunately, however, many natural PAK1-blockers or TOR-blocker are not so potent, mainly due to poor cell-permeability, water-solubility or instability in our body, and we or other have potentiated their medical efficacy by improving their cell-permeability, water-solubility or stability by a series of chemical modification (or evolution). Vitamin D3 is easily inactivated by CYP24, an enzyme which hydroxylates at position 24 of D3, and MART-10 is a mighty CYP24-resistant derivative of D3 which is 1,000 times more potent than D3. Minnelide is a phosphorylated Pro-drug of Triptolide, and is 3,000 times more water–soluble than the latter. Our “15K” (1,2,3-triazolyl ester of Ketorolac), which is over 500 times more cell-peameable than the old pain-killer (Ketorolac), was made via the CC (Click Chemistry), a great invention by Barry Sharpless at MIT (featured on the book cover) , who received Nobel-prize in chemistry twice (in 2001 and 2022).
Undoubtedly, these “chemical”evolutions would improve our chance to live longer and healthier (with the far better "QOL"), expecially under the current “global warming/heating”.
However, Ivermectin and FK228 (Isotodax) among the most potent PAK1-blockers avaialable in the “clinical” market are unable to pass through BBB (blood brain barrier), due to their large molecular weight (MW) or other unknown reasons, and clearly useless for the therapy of PAK1/TOR-dependent neuronal diseases such as brain tumors, AD (Alzheimer’s disease), PD (Parkinson’s disease), Schizophrenia and some of autistic diseases. Thus, in the future, some of us have to invent the potent “BBB-permeable” PAK1/TOR-blockers from them or other sources by a brand-new chemical evolution (or revolution).
Perhaps in a century or so, when people are firmly convinced that PAK1 gene is not essential for our life, but rather "harmful" (shortening our healthy lifespan), a new "ethical" law might be established so that we can eliminate (or simply silence with SiRNA ) PAK1-gene from egg and sperm so that we can create a new (PAK1-null) species of Homo sapiens called "Geno sapiens" which could live 60% longer than Homo sapiens. This will be a real (genetic) evolution of human beings. Until then we shall stick to the "alternative" (chemical) evolution by taking "PAK1-blockers".
“Necessity is the mother of invention”, and according to Thomas Edison (1847-1931), a great American inventor who devised light bulb and phono-graph among many others, Invention is 1% inspiration and 99% perspiration.
CONTENTS:
Preface
Chapter 1: Inhibitors specific for PAK1 and its upstreams
Chapter 2: Life versus Heat (and other insults)
Chapter 3: PAK1-dependent melanin synthesis
Chapter 4: PAK1-dependent diseases (cancers, infection, AD, PD etc)
Chapter 5: “Natural” PAK1-blockers
Chapter 6: “Synthetic” PAK1-blockers
Chapter 7: Uspstream and downstream of PAK1
Chapter 8: TOR (Target of Rapamycin) versus AMPK
Concluding Remarks
2023年4月27日木曜日
TELO2 (PIKK の相棒): イベルメクチン (IVM) の 新 "標的"
前述したが、2009年に我々はイベルメクチン (IVM) が発癌/老化キナーゼ (PAK)
を直接阻害することを発見し、更に、2016年には、中国のグループが、IVM がPAKを
分解する PROTAC/Sniper であることを発見した！
さて、 Zebra Fish の発癌性転写蛋白 (betaーカテニン) を異常活性化すると、 失明する (1996年頃に発見)。 ところが、この「失明」株をIVM で処理すると、失明が解除される！ そこで、その分子メカニズムを解明するために、岩手医科大学薬学部の上原至 雅教授の研究室と北里研究所の砂塚教授の研究室が共同で、 (ビーズ上の) "IVM" に直 接結合する標的蛋白を同定している内に、新しい (extra) 標的を、つい最近 (2022年に) 発見した。 この標的は「TELO2 」と呼ばれる、発癌キナーゼPIKKの相棒だった！ PIKK は (PAK 同様) その下流にある「betaーカテニン」の活性化に必須である。 従って、IVM は、恐らく、PAK とTELO2 両方に結合して、「betaーカテニン」を抑制し、この変異株 (魚) の失明を解除すると考えられる。
我が輩の「予測」であるが、 Zebra Fish の NF2 (Merlin) 欠損株では、PAK とTOR が異常活性化しているから、(当然ながら) その下流の「betaーカテニン」 も異常活性され、恐らく失明するだろう。。。言い換えれば、NF2欠損株 (魚) を 利用して、 NF2 治療薬 (PAK/TOR 遮断剤) をスクリーニングし得るだろう。 なお、 "メダカ" でも "失明" (eyeless) 変異体が見つかっている。
実は、上原くんは、 我が輩の大学時代の同じ研究室の後輩である。 その昔、チロシ ン=キナーゼ (SRC etc) の阻害剤のスクリーニングをしていた。。。
さて、 Zebra Fish の発癌性転写蛋白 (betaーカテニン) を異常活性化すると、 失明する (1996年頃に発見)。 ところが、この「失明」株をIVM で処理すると、失明が解除される！ そこで、その分子メカニズムを解明するために、岩手医科大学薬学部の上原至 雅教授の研究室と北里研究所の砂塚教授の研究室が共同で、 (ビーズ上の) "IVM" に直 接結合する標的蛋白を同定している内に、新しい (extra) 標的を、つい最近 (2022年に) 発見した。 この標的は「TELO2 」と呼ばれる、発癌キナーゼPIKKの相棒だった！ PIKK は (PAK 同様) その下流にある「betaーカテニン」の活性化に必須である。 従って、IVM は、恐らく、PAK とTELO2 両方に結合して、「betaーカテニン」を抑制し、この変異株 (魚) の失明を解除すると考えられる。
我が輩の「予測」であるが、 Zebra Fish の NF2 (Merlin) 欠損株では、PAK とTOR が異常活性化しているから、(当然ながら) その下流の「betaーカテニン」 も異常活性され、恐らく失明するだろう。。。言い換えれば、NF2欠損株 (魚) を 利用して、 NF2 治療薬 (PAK/TOR 遮断剤) をスクリーニングし得るだろう。 なお、 "メダカ" でも "失明" (eyeless) 変異体が見つかっている。
実は、上原くんは、 我が輩の大学時代の同じ研究室の後輩である。 その昔、チロシ ン=キナーゼ (SRC etc) の阻害剤のスクリーニングをしていた。。。
2023年4月25日火曜日
機能不全のメルリン変異: 夏バテ (熱感受性) をもたらす！
ショウジョウバエの抗癌NF2遺伝子を"NF2患者" 由来の
(機能不全の) メルリンに置換する と、熱感受性になる！
つまり、 "地球温暖化" が長く続くと、 NF2 患者は生き延び難くなる！ 従って、 "PAK遮
断剤" で、自己防衛をする必要あり！ あるいは、 かつての「ペンギン」の如く、寒い「南極」 へ移住すべき！
(羽根があるが飛べない) ペンギンや蚕は、各々天敵 (肉食の) 猫や蜘蛛から、逃 れるために、南極移住か、繭の中で冬眠を工夫した！ 生きている内に、"頭を駆 使"しよう！
REF:
Gavilan HS, Kulikauskas RM, Gutmann DH, Fehon RG. (2014).
In vivo functional analysis of the human NF2 tumor suppressor gene in Drosophila.
PLoS One.; 9: e90853.
(度々) 前述したが、我々がやった線虫を使用した実験では、野生株は20度では14日 生きるが、35度では、たった一日しか生きない。 PAK欠損株は、20度では24日、 35度でも9日は生きる。 同様に野生株でも、PAK遮断剤「15K」で処理すると、35度 でも9日生き残る！
従って、PAKを遮断すると、如何に「熱耐性」が高まるか、 一目了然であろう。
平たく言えば、人生は「熱との闘い」なのである。 熱によって、体内の蛋白が老廃すると、 死がやって来る。。。言わば、"フライパン上にある鶏卵" のようなものである。
(「目玉焼き」になる前に) 蛋白の修復をするのが "HSP" (熱ショック蛋白) というシャペロンだが、その発現を邪魔しているのが 発癌/老化キナーゼ「PAK」である。
メルリンはPAK/TOR阻害蛋白で、本来はHSPの 発現を維持しているが、その機能を失うと、死が早まる。。。
(羽根があるが飛べない) ペンギンや蚕は、各々天敵 (肉食の) 猫や蜘蛛から、逃 れるために、南極移住か、繭の中で冬眠を工夫した！ 生きている内に、"頭を駆 使"しよう！
REF:
Gavilan HS, Kulikauskas RM, Gutmann DH, Fehon RG. (2014).
In vivo functional analysis of the human NF2 tumor suppressor gene in Drosophila.
PLoS One.; 9: e90853.
(度々) 前述したが、我々がやった線虫を使用した実験では、野生株は20度では14日 生きるが、35度では、たった一日しか生きない。 PAK欠損株は、20度では24日、 35度でも9日は生きる。 同様に野生株でも、PAK遮断剤「15K」で処理すると、35度 でも9日生き残る！
従って、PAKを遮断すると、如何に「熱耐性」が高まるか、 一目了然であろう。
平たく言えば、人生は「熱との闘い」なのである。 熱によって、体内の蛋白が老廃すると、 死がやって来る。。。言わば、"フライパン上にある鶏卵" のようなものである。
(「目玉焼き」になる前に) 蛋白の修復をするのが "HSP" (熱ショック蛋白) というシャペロンだが、その発現を邪魔しているのが 発癌/老化キナーゼ「PAK」である。
メルリンはPAK/TOR阻害蛋白で、本来はHSPの 発現を維持しているが、その機能を失うと、死が早まる。。。
2023年4月23日日曜日
「蚕」 創薬: 抗生物質「 Lysocin E 」(カイコシン) から
5千年の「謎」解き: 好物「桑 」由来 ポリフェノール:
線虫 やショウジョウバエの寿命を 3割も延長!
桑による「養蚕」業から「養人」業への産業革命？
蚕の寿命は約2か月、線虫の寿命の4倍。 線虫に比べて、扱い易い点は、顕微鏡な
しに、観察できること。そして、ショウジョウバエと違って、(家畜化され) 羽根
はあるが飛べない！
そこで、(桑の葉を餌に) 蚕を実験動物として飼育しながら、 (東洋的な) 創薬研究を始めたユニークな学者がいる。 我が輩の後輩で、東大薬 学部教授の関水くんである。
彼は、(その昔) 蚕に発癌遺伝子RAS を過剰発現すると、幼虫期に死ぬが、RAS や PAKの下流にある「RAF」(発癌キナーゼ) を阻害する薬剤を注射すると、幼虫が死亡しなくなるこ とを発見した！ 従って、このGM 蚕によって、(例えば) 「PAK遮断剤」を(短期 間に) スクリーニングできる動物実験系を確立したわけだ！
実は、2015年頃、ドイツのマックスプランク研のグループが、（MEK阻害剤を用いて）ほぼ同様な結果をショウジョウバエで、観察している。従って、 この現象は、"多細胞動物" に共通なものと考えられる。
更に十年ほど前に、（関水研究室は）とうとう (12個のアミノ酸からなる) 環状ペプチドである抗生物質「 Lysocin E 」をLysobacteria から発見したそうだ！ MRSA (薬剤耐性の黄色ブドウ球菌）などに効く抗菌剤である。 従って、我が輩のめざす「PAK遮断剤」として開発されたものではないが、我が輩の「山勘」に従えば、「PAK遮断剤」として(将来) 転用しうる可能性も「無きにしもあらず」。。。駆虫剤として開発された「イベルメクチン」が「PAK遮断剤」として、再登場した前例があるから。。「Lysocin E」は果して、 "RAS" 幼虫 (肥満体？) を救えるか？
その理由は少なくとも2つある。 その一つは、天然「PAK遮断剤」 である納豆由来のビタミンK2 (メナキノン) によって、その作用が増強されること。 もう一つは、その昔、抗癌剤として開発され、HDAC 阻害剤 (つまりPAK遮断剤 ) として市販された「FK228」(Istodax) と同様、環状のペプチドだからだ。 た だし、分子量が1700 前後なので、そのままでは、到底「BBB」 を通過しないから、 脳内疾患 (NF 腫瘍など) には無効である！ できれば、開環して、(D-Trp を含む) 3個か4個のア ミノ酸からなる (分子量が 500 前後の) ペプチド (主に、右図の右半分) に変換したい!
特に、 L-Thr の水酸基を燐酸化して、いわゆるPro-Drug 化すると、水溶性が増し、 腸管吸収が良くなる！ 前述したが、 天然PAK遮断剤「Triptolide」を燐酸化した「Minnelide」は3000倍、 水溶性 (Bio-availability) が飛躍した！
蚕の品種改良: 驚くなかれ、蚕を「桑」以外の食物、例えば「キャベツ」や (植物性) 人工餌料などでも飼育できる！
"東京農工大" の研究者による発明/発見！ 従って、人工餌料に検体を含ませて、「健康長寿」に役立つ (PAK/TOR遮断物質) を、蚕でスクリーニングすることが可能 (2-4 か月の辛抱) ！
線虫の「CL-2070」株同様、GFP-HSP (SINE) 融合遺伝子を発現する 「GM 蚕」 を作製すれば 、 健康長寿を誘導する「HSP」(SINE) の発現を 「heat-shock」後に蛍光で追跡できるから、 "卵" の段階でも、PAK/TOR 遮断物質の検出が可能！ 時は金なり！
For detail, see REF:
R H Kimura, P V Choudary, C W Schmid (1999).
Silk worm Bm1 SINE RNA increases following cellular insults. Nucleic Acids Res.; 27:3380-7.
"5千年に渡る"「謎」が遂に解けた！ 実は「桑」(Mulberry) の葉っぱや果実由来のポリフェノールには、 線虫の寿命を少なくとも 3割も延長する作用がある (1)！ 蚕が「桑の葉」を好物にする理由は自ずから明らか！ その有効主成分は「ロットレリン」(Rottlerin) と呼ばれる「PAK」遮断剤らしい！ 中国大陸の "Silk-Road" に沿って、 5千年前から桑の葉を餌にして蚕が「家畜化」されたが、 その成功の由来 (「分子」メカニズム) が遂に明らかにされた。
もし、蚕の家畜化に成功しなかったら、人類は「蜘蛛の糸」を利用して衣類を織っ たかもしれないが、蜘蛛は「肉食」なので、 "家畜化" が難しい！
1. Shanqing Zheng, Sentai Liao, Yuxiao Zou et al (2014).
Mulberry leaf polyphenols delay aging and regulate fat metabolism via the germline signaling pathway in Caenorhabditis elegans. Age (Dordr); 36: 9719.
更に、桑の葉には「美白作用」もあることが、つい最近明らかになった (2)。美白成分はRottlerin に似たフラボンである。メラニン合成にはPAK が必須であるから、 これらのポリフェノールがPAKを遮断していることは明らか！ 蚕の肌が「真っ白」なのも、"桑" のせいかも？ 最近、 健康食品として、「キャベジン」代わりに、桑の葉を含む「青汁」が通販されているようだ！ PAK遮断物質には、「鎮静作用」及び "免疫増強作用" などもあるから、 それだけでも、 "健康長寿" に繋がる。。。
2. Anna Gryn-Rynko, Beata Sperkowska, Michał S Majewski (2022).
Screening and Structure-Activity Relationship for Selective and Potent Anti-Melanogenesis Agents Derived from Species of Mulberry (Genus Morus). Molecules.;27: 9011.
戦後、ナイロンなど人工線維の開発により、絹の需要がバッタリ減少し、養蚕業は 衰退したが、「蚕」の代わりに 「人類」を桑で飼い慣らすという、「養人」業 (企業変換)が 日本全国の野山に広がる時代が近い将来、やって来るかもしれない。。。
さて、「桑の青汁」と「カルピス」を半々に混ぜたら、一体どんな味になるか、想 像はつきかねるが、 両方とも「健康長寿をもたらす」ことは確か。そこで、(例え ばの話だが) 江沢 & 関水 (合弁) 会社を立ち上げて、この 新「ドリンク」("クワピス" or "Green Calpis") を開発す るというアイディアは如何だろう。。。 実は、百年以上昔、モンゴール高原から戻った来た「三島海雲」(元僧侶) が日本 初の酸乳飲料を「初恋の味」というキャッチフレーズで売り込み始めた折に、 「カルピス」と名付けたが、この「カル」は牛乳中のカルシウムに由来する。。。
そこで、(桑の葉を餌に) 蚕を実験動物として飼育しながら、 (東洋的な) 創薬研究を始めたユニークな学者がいる。 我が輩の後輩で、東大薬 学部教授の関水くんである。
彼は、(その昔) 蚕に発癌遺伝子RAS を過剰発現すると、幼虫期に死ぬが、RAS や PAKの下流にある「RAF」(発癌キナーゼ) を阻害する薬剤を注射すると、幼虫が死亡しなくなるこ とを発見した！ 従って、このGM 蚕によって、(例えば) 「PAK遮断剤」を(短期 間に) スクリーニングできる動物実験系を確立したわけだ！
実は、2015年頃、ドイツのマックスプランク研のグループが、（MEK阻害剤を用いて）ほぼ同様な結果をショウジョウバエで、観察している。従って、 この現象は、"多細胞動物" に共通なものと考えられる。
更に十年ほど前に、（関水研究室は）とうとう (12個のアミノ酸からなる) 環状ペプチドである抗生物質「 Lysocin E 」をLysobacteria から発見したそうだ！ MRSA (薬剤耐性の黄色ブドウ球菌）などに効く抗菌剤である。 従って、我が輩のめざす「PAK遮断剤」として開発されたものではないが、我が輩の「山勘」に従えば、「PAK遮断剤」として(将来) 転用しうる可能性も「無きにしもあらず」。。。駆虫剤として開発された「イベルメクチン」が「PAK遮断剤」として、再登場した前例があるから。。「Lysocin E」は果して、 "RAS" 幼虫 (肥満体？) を救えるか？
その理由は少なくとも2つある。 その一つは、天然「PAK遮断剤」 である納豆由来のビタミンK2 (メナキノン) によって、その作用が増強されること。 もう一つは、その昔、抗癌剤として開発され、HDAC 阻害剤 (つまりPAK遮断剤 ) として市販された「FK228」(Istodax) と同様、環状のペプチドだからだ。 た だし、分子量が1700 前後なので、そのままでは、到底「BBB」 を通過しないから、 脳内疾患 (NF 腫瘍など) には無効である！ できれば、開環して、(D-Trp を含む) 3個か4個のア ミノ酸からなる (分子量が 500 前後の) ペプチド (主に、右図の右半分) に変換したい!
特に、 L-Thr の水酸基を燐酸化して、いわゆるPro-Drug 化すると、水溶性が増し、 腸管吸収が良くなる！ 前述したが、 天然PAK遮断剤「Triptolide」を燐酸化した「Minnelide」は3000倍、 水溶性 (Bio-availability) が飛躍した！
蚕の品種改良: 驚くなかれ、蚕を「桑」以外の食物、例えば「キャベツ」や (植物性) 人工餌料などでも飼育できる！
"東京農工大" の研究者による発明/発見！ 従って、人工餌料に検体を含ませて、「健康長寿」に役立つ (PAK/TOR遮断物質) を、蚕でスクリーニングすることが可能 (2-4 か月の辛抱) ！
線虫の「CL-2070」株同様、GFP-HSP (SINE) 融合遺伝子を発現する 「GM 蚕」 を作製すれば 、 健康長寿を誘導する「HSP」(SINE) の発現を 「heat-shock」後に蛍光で追跡できるから、 "卵" の段階でも、PAK/TOR 遮断物質の検出が可能！ 時は金なり！
For detail, see REF:
R H Kimura, P V Choudary, C W Schmid (1999).
Silk worm Bm1 SINE RNA increases following cellular insults. Nucleic Acids Res.; 27:3380-7.
"5千年に渡る"「謎」が遂に解けた！ 実は「桑」(Mulberry) の葉っぱや果実由来のポリフェノールには、 線虫の寿命を少なくとも 3割も延長する作用がある (1)！ 蚕が「桑の葉」を好物にする理由は自ずから明らか！ その有効主成分は「ロットレリン」(Rottlerin) と呼ばれる「PAK」遮断剤らしい！ 中国大陸の "Silk-Road" に沿って、 5千年前から桑の葉を餌にして蚕が「家畜化」されたが、 その成功の由来 (「分子」メカニズム) が遂に明らかにされた。
もし、蚕の家畜化に成功しなかったら、人類は「蜘蛛の糸」を利用して衣類を織っ たかもしれないが、蜘蛛は「肉食」なので、 "家畜化" が難しい！
1. Shanqing Zheng, Sentai Liao, Yuxiao Zou et al (2014).
Mulberry leaf polyphenols delay aging and regulate fat metabolism via the germline signaling pathway in Caenorhabditis elegans. Age (Dordr); 36: 9719.
更に、桑の葉には「美白作用」もあることが、つい最近明らかになった (2)。美白成分はRottlerin に似たフラボンである。メラニン合成にはPAK が必須であるから、 これらのポリフェノールがPAKを遮断していることは明らか！ 蚕の肌が「真っ白」なのも、"桑" のせいかも？ 最近、 健康食品として、「キャベジン」代わりに、桑の葉を含む「青汁」が通販されているようだ！ PAK遮断物質には、「鎮静作用」及び "免疫増強作用" などもあるから、 それだけでも、 "健康長寿" に繋がる。。。
2. Anna Gryn-Rynko, Beata Sperkowska, Michał S Majewski (2022).
Screening and Structure-Activity Relationship for Selective and Potent Anti-Melanogenesis Agents Derived from Species of Mulberry (Genus Morus). Molecules.;27: 9011.
戦後、ナイロンなど人工線維の開発により、絹の需要がバッタリ減少し、養蚕業は 衰退したが、「蚕」の代わりに 「人類」を桑で飼い慣らすという、「養人」業 (企業変換)が 日本全国の野山に広がる時代が近い将来、やって来るかもしれない。。。
さて、「桑の青汁」と「カルピス」を半々に混ぜたら、一体どんな味になるか、想 像はつきかねるが、 両方とも「健康長寿をもたらす」ことは確か。そこで、(例え ばの話だが) 江沢 & 関水 (合弁) 会社を立ち上げて、この 新「ドリンク」("クワピス" or "Green Calpis") を開発す るというアイディアは如何だろう。。。 実は、百年以上昔、モンゴール高原から戻った来た「三島海雲」(元僧侶) が日本 初の酸乳飲料を「初恋の味」というキャッチフレーズで売り込み始めた折に、 「カルピス」と名付けたが、この「カル」は牛乳中のカルシウムに由来する。。。
"Contact Inhibition" of Cell Growth and Locomotion :
Loss in "Tumors" : 癌/腫瘍細胞は "停止" (赤) 信号を無視！
Contact inhibition and malignancy by M. Abercrombie
Nature volume 281, pages 259–262 (1979):
癌生物学の先駆者、 英国ケンブリッジ大学教授 Michael Abercrombie (1912-1979) によれば:
E-Cadherin と共に、抗癌蛋白メルリンは、 "正常" 細胞の増殖や運動が (細胞同士の) 接触 によって "停止する" 現象に必須。 従って、メルリンが欠損しているNF2 患者の脳では、 発癌キナーゼである "PAK とTOR" が異常に活性化され、細胞同士が「接触阻害を失う」ために、 "腫瘍化"する。 言い換えれば、「PAK/TOR 」遮断/阻害剤は、「メルリンの代行」を果たしている！
我が輩が (渡米直前に) 東大薬学部で一年半ほど助手をしていた時分に、我が 研究室で、"卒業" 実習をやった学生の中に、江沢くんという学生がいた。彼が選んだテーマが、この「Contact Inhibition 」だった。 卒業後 (1973年) 直ぐ、彼は「カルピス」に入社した。 その後ずっと後になって、カルピスなどの酸乳製品に「PAK遮断作用」(つまり抗癌作用) があることが判明したので、 正に偶然であったかもしれないが、 彼の選択は「正解」 (Ende Gut, Alles Gut) だった！
当時、卒業生の大部分は、 大学院に進学するか、製薬会社に就職したので、 "食品会社" を選んだ彼の選択は、極めてユニークだった！ もっとも、我が輩の如く、半世紀以上ずっと、"海外で研究生活"を続けるのも極めて稀な選択であるが。。。
"PAK" を (ラパマイシンによって) 人工的に活性化する「トリック」！
十年ほど昔、米国のノースカロナイナ大学の研究グループが、奇妙なトリッ クを開発した。 あるキナーゼの 「ATP結合部位」近くに、ラパマイシン (TOR 阻 害剤) に結合する 「FKBP12」 ( Thr22 through Glu108) を挿入すると、そのキ ナーゼが、この阻害剤によって、アロステリック的に「活性化」されるようにな る！ つい最近、そのトリックを使用して、(ラパマイシンによって) 「PAK 」も 活性化されるようになった！
さて、ラパマイシンには抗癌作用や寿命を延ばす(建設的な) 作用もあるが、 免疫機能を抑制する (副作用) もある。 何故、この副作用が発生するのか、そ の謎を解く鍵 (可能性) が一つ見つかった 。。。 PAK には本来、免疫を抑制す る機能がある。 従って、偶々、細胞内で、この「FKBP12」に機能的に類似した蛋 白がPAK に結合したために、ラパマイシンによって活性化され、免疫機能が抑制 される！ Who knows...
REF:
Onur Dagliyan, Andrei V Karginov, Sho Yagishita et al (2017).
Engineering Pak1 Allosteric Switches. ACS Synth Biol.; 6: 1257-1262.
Nature volume 281, pages 259–262 (1979):
癌生物学の先駆者、 英国ケンブリッジ大学教授 Michael Abercrombie (1912-1979) によれば:
E-Cadherin と共に、抗癌蛋白メルリンは、 "正常" 細胞の増殖や運動が (細胞同士の) 接触 によって "停止する" 現象に必須。 従って、メルリンが欠損しているNF2 患者の脳では、 発癌キナーゼである "PAK とTOR" が異常に活性化され、細胞同士が「接触阻害を失う」ために、 "腫瘍化"する。 言い換えれば、「PAK/TOR 」遮断/阻害剤は、「メルリンの代行」を果たしている！
我が輩が (渡米直前に) 東大薬学部で一年半ほど助手をしていた時分に、我が 研究室で、"卒業" 実習をやった学生の中に、江沢くんという学生がいた。彼が選んだテーマが、この「Contact Inhibition 」だった。 卒業後 (1973年) 直ぐ、彼は「カルピス」に入社した。 その後ずっと後になって、カルピスなどの酸乳製品に「PAK遮断作用」(つまり抗癌作用) があることが判明したので、 正に偶然であったかもしれないが、 彼の選択は「正解」 (Ende Gut, Alles Gut) だった！
当時、卒業生の大部分は、 大学院に進学するか、製薬会社に就職したので、 "食品会社" を選んだ彼の選択は、極めてユニークだった！ もっとも、我が輩の如く、半世紀以上ずっと、"海外で研究生活"を続けるのも極めて稀な選択であるが。。。
"PAK" を (ラパマイシンによって) 人工的に活性化する「トリック」！
十年ほど昔、米国のノースカロナイナ大学の研究グループが、奇妙なトリッ クを開発した。 あるキナーゼの 「ATP結合部位」近くに、ラパマイシン (TOR 阻 害剤) に結合する 「FKBP12」 ( Thr22 through Glu108) を挿入すると、そのキ ナーゼが、この阻害剤によって、アロステリック的に「活性化」されるようにな る！ つい最近、そのトリックを使用して、(ラパマイシンによって) 「PAK 」も 活性化されるようになった！
さて、ラパマイシンには抗癌作用や寿命を延ばす(建設的な) 作用もあるが、 免疫機能を抑制する (副作用) もある。 何故、この副作用が発生するのか、そ の謎を解く鍵 (可能性) が一つ見つかった 。。。 PAK には本来、免疫を抑制す る機能がある。 従って、偶々、細胞内で、この「FKBP12」に機能的に類似した蛋 白がPAK に結合したために、ラパマイシンによって活性化され、免疫機能が抑制 される！ Who knows...
REF:
Onur Dagliyan, Andrei V Karginov, Sho Yagishita et al (2017).
Engineering Pak1 Allosteric Switches. ACS Synth Biol.; 6: 1257-1262.
2023年4月17日月曜日
出版界に大革命: 電子 (e-BOOK) 出版 (2023):
「健康長寿」をもたらす「PAK」遮断剤:
「老化」を制御する分子生物学 (丸田 浩著)
at 「NF ジャーナル」(稀少難病 "NF" 患者サイト)
概略
様々な癌、”新型肺炎” (COVID) などの感染症、様々な炎症、糖尿病、認知症などの難病が我々の健康を妨げ、寿命を縮めることは周知の事実である。従って、これらの難病の共通な原因になっている遺伝子や酵素を突き止め、それを選択的に遮断することができれば、我々は「健康かつ長寿」を全うしうる可能性が十分ある。 今世紀に入って飛躍的な進歩を遂げた難病や老化に関する分子生物学のおかげで、癌を含めて広範な難病の主な原因（要）になっている酵素が一つ突き止められた。 その酵素は「ＰＡＫ」と呼ばれる一種の蛋白質燐酸化酵素 (キナーゼ) である。種々の原因で、この「ＰＡＫ」が異常に活性化されると、癌や糖尿病など一連の難病が発生する。さらに、この「万能」酵素の働きを抑えると、これらの病気が治るばかりではなく、（10年ほど前の我々の研究から）実験小動物として知られる線虫の寿命が 6 割ほど延長することが明らかにされた。 驚くなかれ、線虫由来の忍耐ホルモン（ダウモンと呼ばれるＰＡＫを遮断する糖脂質）がマウスの寿命を 6 割ほど延長するという研究報告も数年前に出ている。 更に、ごく最近 (2022年) 、「NF2」遺伝子欠損マウスは (脳内に "良性腫瘍" が発生するため) 野生株より寿命が4割ほど短いが、 更に 「PAK」遺伝子を欠損すると、寿命が6割も伸びて、正常なマウスと全く同じになる、という実験結果が出た！ +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
実は、講談社の BB (Blue Backs) には、残念ながら (「専門過ぎる」と言う理由 で) 拒われたので 目下、他の出版先を物色中である。 しかし、「紙の出版社」の倒産が最近目立つ。。。
科学の世界では、研究論文や総説は全て "電子版" になった！ 紙の論文などもはや通用しない！
驚くなかれ、 ある出版社から、「原稿を紙に印刷して、郵送せよ！ メールでは受け付けない」という、 全く「IT 時代遅れの要求」が届いたので、 代わりに、先ず下記「NF ジャーナル」覧から、 (誰でも) 原稿を閲覧できるよう、 PDF file 版を、 ある IT エキスパートにお願いして作成:
http://daikon-tom.la.coocan.jp/nfj/NFJ_20230417.pdf
我が輩は、過去35年間、(豪州メルボルンから) 英文や和文で、(単行本を) 10冊ほど出版したが、「出版原稿を 紙に印刷して (出版社あてに) 郵送せよ」と要求された経験は未だかつて一度もない！ この「電子本」 は、 言わば、 我が人生最後の「革命」かつ「遺言」 (「傘寿」記念) なので、 良く噛みしめて読んでもらいたい！ 既に、片足をかん桶に突っ込んでいるので、 あの世から、一体何時、「お迎え」が来るか、予想できない。。。 Time (bomb) is ticking...
なお、一般読者には、 (専門的な1-2章は飛ばして) 先ず、3章 (老化)、4章 (食材 etc ) を読んだ後、 更に "興味" が湧いたら、 残りの 1-2-5章を読む "賢い遣り方" をお勧めしたい。。。
四章: ＰＡＫを遮断する主な天然物 (Pages 89- 155)
１. プロポリス (CAPE, Artepillin C and Nymphaeols)
２. FK228 (Istodax): HDAC 阻害剤
３ カプサイシンとその誘導
４. ビタミン D3 とその誘導体 (MART-10)
５. 納豆由来の「ビタミン K 2」
６ 重楼 (パリス・ポリフィラ) 根茎
７ クルクミンとその誘導体
８ 安価な漢方「センシンレン」（穿心蓮）葉エキス
９. 「 海の幸」 (海鼠 と海藻)
１０ 苦木とクソ人参 (青蒿)
１１. 沖縄特産物 (苦瓜や月桃) と岩弁慶
１２「黄連」の苦味成分「ベルベリン」とその誘導体
１３ 雷公藤エキス (トリプトライドとその誘導体)
１４ ブドウ (レスベラトロール)
１５ ブルーベリー と大黄
１６. カロチノイド類
１７. 線虫由来の忍耐ホルモン（ダウモン）
１８. ローズマリー葉 由来の「ウルソール酸」
１９. 紫根由来のナフトキノン「シコニン」
２０. 「森林浴」のご利益 (薬理作用) : PAK遮断剤!
２１. 乳酸菌 由来の「酪酸」 など
２２ 山椒や花椒エキス由来 の「GX-50」
２３ 松果体ホルモン
なお、 稀少難病 「NF」 に関しては、 2章4節 (pages 37-41) を参照されたし。
目下、米国の最大出版社 「 MIT Press」 から英文の単行本: "Chemical Evolution for Longevity" をめざして、執筆中である。
他方、日本の国会では、政治家たち (与党も野党も)、一般大衆の福祉を顧みず、居 眠り (退化) を続けている現状をみれば、(明らかに違憲の「公職選挙法」によって政治家への道を閉ざされている) ある若者が手製の爆弾で、政治家の「うたたね」を醒ましたくなる気持ちは、 痛く理解できるだろう。。。ちっとも "過激" ではない！
「自家製の電子本」は、言わば「手製の爆弾」のような物である。 その "威力" (影響/啓蒙力) は、 その「内容の深さ」いかんによる。 良く吟味されたし！
我が輩以外で、「PAK遮断剤」について、熟知している (著名な) 日本人科学者は、 僅か二名、ノーベル受賞者の利根川さん (MIT、表紙の写真) と大村さん (北里研、 イベルメクチン開発者) のみだろう。 両氏には、既に、電子版 (和文) をメール 済みである。。。 言い換えれば、日本の出版界で、 我が輩の 「PAK に関する」 著書を、正確に理解 /評価し得る人物は、 Drug Dev. Ther. (英文医学雑誌) の編集長 (我が輩の大学時代の後輩) 以外には、皆無である！
過去十数年、我が研究チームによる (PAK遮断剤に関する) 研究論文が十点以上、 この雑誌から出版されているので、今や、この "英文" 雑誌は、言わば「PAKの一流専門誌」である。。。
概略
様々な癌、”新型肺炎” (COVID) などの感染症、様々な炎症、糖尿病、認知症などの難病が我々の健康を妨げ、寿命を縮めることは周知の事実である。従って、これらの難病の共通な原因になっている遺伝子や酵素を突き止め、それを選択的に遮断することができれば、我々は「健康かつ長寿」を全うしうる可能性が十分ある。 今世紀に入って飛躍的な進歩を遂げた難病や老化に関する分子生物学のおかげで、癌を含めて広範な難病の主な原因（要）になっている酵素が一つ突き止められた。 その酵素は「ＰＡＫ」と呼ばれる一種の蛋白質燐酸化酵素 (キナーゼ) である。種々の原因で、この「ＰＡＫ」が異常に活性化されると、癌や糖尿病など一連の難病が発生する。さらに、この「万能」酵素の働きを抑えると、これらの病気が治るばかりではなく、（10年ほど前の我々の研究から）実験小動物として知られる線虫の寿命が 6 割ほど延長することが明らかにされた。 驚くなかれ、線虫由来の忍耐ホルモン（ダウモンと呼ばれるＰＡＫを遮断する糖脂質）がマウスの寿命を 6 割ほど延長するという研究報告も数年前に出ている。 更に、ごく最近 (2022年) 、「NF2」遺伝子欠損マウスは (脳内に "良性腫瘍" が発生するため) 野生株より寿命が4割ほど短いが、 更に 「PAK」遺伝子を欠損すると、寿命が6割も伸びて、正常なマウスと全く同じになる、という実験結果が出た！ +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
実は、講談社の BB (Blue Backs) には、残念ながら (「専門過ぎる」と言う理由 で) 拒われたので 目下、他の出版先を物色中である。 しかし、「紙の出版社」の倒産が最近目立つ。。。
科学の世界では、研究論文や総説は全て "電子版" になった！ 紙の論文などもはや通用しない！
驚くなかれ、 ある出版社から、「原稿を紙に印刷して、郵送せよ！ メールでは受け付けない」という、 全く「IT 時代遅れの要求」が届いたので、 代わりに、先ず下記「NF ジャーナル」覧から、 (誰でも) 原稿を閲覧できるよう、 PDF file 版を、 ある IT エキスパートにお願いして作成:
http://daikon-tom.la.coocan.jp/nfj/NFJ_20230417.pdf
我が輩は、過去35年間、(豪州メルボルンから) 英文や和文で、(単行本を) 10冊ほど出版したが、「出版原稿を 紙に印刷して (出版社あてに) 郵送せよ」と要求された経験は未だかつて一度もない！ この「電子本」 は、 言わば、 我が人生最後の「革命」かつ「遺言」 (「傘寿」記念) なので、 良く噛みしめて読んでもらいたい！ 既に、片足をかん桶に突っ込んでいるので、 あの世から、一体何時、「お迎え」が来るか、予想できない。。。 Time (bomb) is ticking...
なお、一般読者には、 (専門的な1-2章は飛ばして) 先ず、3章 (老化)、4章 (食材 etc ) を読んだ後、 更に "興味" が湧いたら、 残りの 1-2-5章を読む "賢い遣り方" をお勧めしたい。。。
四章: ＰＡＫを遮断する主な天然物 (Pages 89- 155)
１. プロポリス (CAPE, Artepillin C and Nymphaeols)
２. FK228 (Istodax): HDAC 阻害剤
３ カプサイシンとその誘導
４. ビタミン D3 とその誘導体 (MART-10)
５. 納豆由来の「ビタミン K 2」
６ 重楼 (パリス・ポリフィラ) 根茎
７ クルクミンとその誘導体
８ 安価な漢方「センシンレン」（穿心蓮）葉エキス
９. 「 海の幸」 (海鼠 と海藻)
１０ 苦木とクソ人参 (青蒿)
１１. 沖縄特産物 (苦瓜や月桃) と岩弁慶
１２「黄連」の苦味成分「ベルベリン」とその誘導体
１３ 雷公藤エキス (トリプトライドとその誘導体)
１４ ブドウ (レスベラトロール)
１５ ブルーベリー と大黄
１６. カロチノイド類
１７. 線虫由来の忍耐ホルモン（ダウモン）
１８. ローズマリー葉 由来の「ウルソール酸」
１９. 紫根由来のナフトキノン「シコニン」
２０. 「森林浴」のご利益 (薬理作用) : PAK遮断剤!
２１. 乳酸菌 由来の「酪酸」 など
２２ 山椒や花椒エキス由来 の「GX-50」
２３ 松果体ホルモン
なお、 稀少難病 「NF」 に関しては、 2章4節 (pages 37-41) を参照されたし。
目下、米国の最大出版社 「 MIT Press」 から英文の単行本: "Chemical Evolution for Longevity" をめざして、執筆中である。
他方、日本の国会では、政治家たち (与党も野党も)、一般大衆の福祉を顧みず、居 眠り (退化) を続けている現状をみれば、(明らかに違憲の「公職選挙法」によって政治家への道を閉ざされている) ある若者が手製の爆弾で、政治家の「うたたね」を醒ましたくなる気持ちは、 痛く理解できるだろう。。。ちっとも "過激" ではない！
「自家製の電子本」は、言わば「手製の爆弾」のような物である。 その "威力" (影響/啓蒙力) は、 その「内容の深さ」いかんによる。 良く吟味されたし！
我が輩以外で、「PAK遮断剤」について、熟知している (著名な) 日本人科学者は、 僅か二名、ノーベル受賞者の利根川さん (MIT、表紙の写真) と大村さん (北里研、 イベルメクチン開発者) のみだろう。 両氏には、既に、電子版 (和文) をメール 済みである。。。 言い換えれば、日本の出版界で、 我が輩の 「PAK に関する」 著書を、正確に理解 /評価し得る人物は、 Drug Dev. Ther. (英文医学雑誌) の編集長 (我が輩の大学時代の後輩) 以外には、皆無である！
過去十数年、我が研究チームによる (PAK遮断剤に関する) 研究論文が十点以上、 この雑誌から出版されているので、今や、この "英文" 雑誌は、言わば「PAKの一流専門誌」である。。。
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