15Kの依託合成"詐欺": 一難去ってまた一難！

実は、 線虫の寿命 (延長) 実験がようやく完了し、(抗癌作用など) マウスを使用した一連の実験を海外で開始するため、(知り合いの紹介で) 三重県伊賀市にある「 CS 」と称する有機合成屋に 1 グラムの15K の依託合成を27万円弱でお願いしたのだが、届いた製品 (純度 98%？) には殆んど抗癌作用がなく、明らかに不良品 (役に立たぬ "ゴミ" が大部分=99%以上！) であることが最近、判明した。 「詐欺師の仕業」と呼んでも過言ではなかろう。もっと信頼性の高い "TCI " (東京化成) などへ依託合成を依頼する予定。 (新薬開発は) 中々一筋縄では行かないようだ。頭の中はカッカとしているが、(賢明な友人の忠告に従って) 表面上は出来るだけ平静を装っている。

 結局、15K (1 g) の依託合成は、豪州メルボルン郊外にあるLa Trobe 大学に英国から最近転勤してきたCC (クリック化学) の専門家 John Moses 教授の研究室にお願いした。彼はCCの発明者Barry Sharpless 教授 (MIT、2001 年ノーベル化学受賞者) の弟子である。 更に、18M (MPA のエステル) の試作合成も彼に依頼する予定。

「多和田事件」始末記 : 「地球温暖化 (熱中症) 対策」の発見！

沖縄の多和田 (名誉教授) による「データ隠蔽」のため、海外医学雑誌への我々の研究論文の投稿が8カ月以上遅れたが、韓国のSang-Kyu Park 教授研究室による追試実験のお蔭で、幸い実験結果 (15Kの「寿命延長効果」など) が再現できたので、(最終的に) Experimental Gerontology 宛てに研究論文を投稿した。当然ながら、(論文投稿を妨害し続けた) 多和田氏の名は、"共同研究者"リストから削除した。

最近、阪大卒の友人から、東大 (応微研)「渡邊教授」による長年に渡る研究データの改竄に関する「NHK」特別番組について、聞いた。琉大ばかりではなく、天下の東大にも品格の低い教授が最近目立つ (例の健康食品「ブロリコ」もマユツバ臭い！)。嘆かわしい！  そういえば、昔、神戸大でも、ある悪名高き教授 (故西塚教授、ラスカー受賞者) が大手を振っていたのを思い出す。ある噂によれば、故人の葬式直後、二次会が近くの飲み屋で開催され、故人の他界を祝って、(生前、被害を被むった) 同僚たちによる「乾杯」が盛大に繰り返えされたという。

「地球温暖化」に耐え抜く術を発見！

実は、韓国の研究室との共同実験は、8月末頃から開始されたが、論文投稿までに意外に時間がかかったのは、新しく「改良 Assay 法」を導入、試験的に繰り返し、試していたからである。 

線虫は "低温が好き" で通常、摂氏20度で、平均寿命が2週間強であり、100% 死亡には3週間強かかる。線虫をPAK遮断剤「15K 」(50 nM) で処理すると、平均寿命が30% ほど長くなる。

ところが、無処理の線虫を "摂氏35度" で長時間 (8時間の「 heat-shock」)  処理すると、(いわゆる「夏バテ」現象のため)  24時間以内に半数以上が死亡する。しかしながら、PAK遮断剤「15K 」(10 nM) で前処理すると、"耐熱性" になり、半数以上が一週間 を過ぎても、ピンピンしていることが判明した。 「劇的な薬理効果」 (地球温暖化/熱中症対策) である！

 逆に言えば、地球温暖化は、北極や南極の氷河を溶かして、海面の高さを増したり、山火事を頻繁に発生させる弊害ばかりではなく、我々人類を含めて、あらゆる動物の寿命を縮めつつある。 だから、プロポリスやゴーヤなどのPAK遮断剤は、少なくとも「熱中症」対策を通じて、健康長寿に役立つに違いない。 

沖縄産プロポリスは "オオバキ" の若芽由来であるが、その抗癌主成分 Nymphaeols はPAKを直接阻害する (前述)。古来、琉球人が長寿であったのは、オオバキやゴーヤなどのPAK遮断食品によると言う科学的証明が最近出つつある。

「十文字 ドメイン 脱メチラーゼ」 (JMJD6) : PAKの発現を促す発癌酵素

ごく最近、中国の北京大学の研究グループによって、「JMJD6」 と呼ばれるヒストン脱メチラーゼの一種が、メラノーマの増殖に関与していることが明らかにされた (1)。注目すべきは、この酵素は発癌/老化キナーゼ「PAK」の発現を促す働きがあるようだ。従って、PAKの上流に位置する発癌酵素の一種と考えられる。 面白いことに、JMJD は「十文字 ドメイン」の略で、JMJD6を含めて一連のヒストン脱メチラーゼが、このドメインを有する。 最初にJMJD ファミリーを発見したのは、都内町田市に (日本における"生化学の草分け") 江上 不二夫教授（1910- 1982) が設立した ("三菱化成"傘下の)  "生命研 " (1970-2010) の "竹内 隆" 研究室である。1999年に造血細胞やマクロファージから、この酵素 (JMJD1) を見つけた (2)。  しかしながら、後にこの一連の脱メチラーゼが (PAKと同様)  酵母からヒトまで、広範に存在することが判明した。(メチル化された) ヒストン中の塩基性アミノ酸、リジンやアルギニンを脱メチル化する酵素である。

従って、理論的には、十文字ドメインを有する酵素を選択的に阻害する薬剤にも、抗癌作用や老化抑制作用が期待できる。 実際、数年前に、米国テキサスの研究グループがJMJD 脱メチラーゼの阻害剤「JIB-04 」(E-isomer) を初めて開発して、抗癌作用があることを細胞培養系 (IC50=250 nM against A549 cells) 及び動物 (マウス) 実験 (55 mg/kg weekly) で実証している (3)。(PAK遮断剤同様) 正常な細胞には毒性を全く示さない。我々の開発したPAK遮断剤 (15K) ほど、未だ強力ではないが 、将来、より 強力な誘導体が開発されることを期待している。

さて、我々の開発した「15K」には、メラノーマの増殖に必須な「MOF」と仮称する酵素を阻害する作用もあることがわかっている。しかしながら、「MOF」(Melanoma Oncogenic Factor) の正体は未だ突き止められていない。 ひょっとすると、MOFは十文字 ドメイン 脱メチラーゼの一種かもしれない。。。

参考文献:  

1. Liu X, Si W, Liu X, He L, Ren J, Yang Z Yang J, Li W, Liu S, Pei F, Yang X, Sun L. JMJD6 promotes melanoma carcinogenesis through regulation of the alternative splicing of PAK1, a key MAPK signaling component. Mol Cancer. 2017 Nov 29;16(1):175. 

2. Kitajima K1, Kojima M, Nakajima K, Kondo S, Hara T, Miyajima A, Takeuchi T. Definitive but not primitive hematopoiesis is impaired in jumonji mutant mice. Blood. 1999 ; 93: 87-95.

3. Wang L, Chang J, Varghese D, Dellinger M, Kumar S, Best AM, Ruiz J, Bruick R, Peña-Llopis S, Xu J, Babinski DJ, Frantz DE, Brekken RA, Quinn AM, Simeonov A, Easmon J, Martinez ED. A small molecule modulates Jumonji histone demethylase activity and selectively inhibits cancer growth. Nat Commun. 2013;4:2035.

英国の「NF1」患者 ピアソン兄弟 (双子) の活動に声援を送ろう！

今日の午後、豪州の国際放送SBS テレビで、ある双子の兄弟 (31)に関するBBCドキュメン
タリーが放送された。兄弟は一卵性双生児ながら、全く似ていない。 英国のロンドンに住むピアソン兄弟 (アダムとニール) は、5歳の頃、NF1を患っているという診断を病院で受けた。  その頃から、アダムの顔や首に大きなコブ状の腫瘍が増殖し始めて、30回を越える手術で除去したにも拘らず、続々と別の腫瘍が発生して、とうとう「像の男」とか「カシモド」(ノートルダムのせむし男) とか級友から呼ばれながら、虐めを受けるようになった。 しかし、アダムは頭脳明晰かつ意志の強い青年で、これらの差別をものともせず、テレビの特別番組のキャスター役を進んで務めるようになった。

他方、不思議にもニールには腫瘍は全く発生しなかったが、癲癇と記憶喪失に悩み始めた。 今日が何月何日かあるいは何曜日か思い出せなくなった。 更に最近判明したことは、ニールはどうやら、脳炎ウイルスによる炎症で、記憶喪失や癲癇が起こっている可能性が浮上してきた。そこで、双子の兄弟が一緒に2人3脚で、世界中を回り、NF1 患者や脳障害者に対する根強い偏見や差別と戦う活動を始めた。 このテレビ番組は、その活動の一環である。 私は先ず、彼らの勇気に大きな声援を送りたい！  日本ではとても想像できないメディア活動だからだ。

兄弟は先ず米国のNCI (癌研)を訪れ、NF1 治療(治験) の現状を視察した。 ある薬物がNF1の腫瘍増殖を抑えるようだが、副作用として、視力を失う可能性があった。アダムは(NF1のため) 片目が既に失明している。そこで、その薬物の使用を諦めた。

私自身の専門的知識や治験によれば、NFも脳炎もBio 30 などのプロポリスで治療可能である。だから、この兄弟と連絡ができれば、それを伝えたい。。。

さて、兄弟は次にベトナムを訪ねた。 ベトナムでは、ベトナム戦争中に米軍がしらみつぶしに落した大量のオレンジ爆弾のため、癌やNF1の発生頻度が甚だしく高いからだ。そこで、NF1患者の治療現状を視察した結果、 米国に損害賠償を請求する手続きの必要を痛感した。

Lerner 父子 (エール大学) による「メラニン色素合成制御 ペプチド」 (メラトニ ン、alpha-MSH、WRL) に関する研究小史: 「PAK 」との (隠れた) 繋がり

睡眠などをつかさどる「体内時計」に関する研究で、3人の英米研究者がノーベル賞 (2017年) をもらったが、その研究歴史の始まり(発端) は意外にも、ある皮膚科の研究室による発見に起因する。 1958年にエール大学の Aaron Lerner 博士が「メラトニン」という(牛の脳由来の) 松果腺ホルモンが、蛙のメラニン色素合成を抑えることを発見した。 メラトニンは、アミノ酸 「トリプトファン、Trp」 の誘導体 (セロトニン) 由来の代謝産物で、末端のアミノ基がアセチル化されている。

さて、 その後の多くの研究により、メラトニンが 「美白作用」 ばかりではなく、催眠作用や抗癌作用など極めて広範囲にわたる薬理作用を発揮する、言わば 「奇跡の薬」 であることが判明した。 メラトニンの合成/分泌は (太陽が沈む) 日暮れに始まり、(太陽が昇る) 明け方に終わる。つまり、睡眠を促進する 「日時計」 的な役割を果している。 

Aaron Lerner 博士は更に、メラニン色素合成のメカニズムを研究している内に、メラニン色素の合成を誘導する13個のアミノ酸からなるペプチド=ホルモン(alpha-MSH、Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2) を発見した。

面白いことには、このペプチドには、8番目にArg, 9番目にTrpが含まれている。 従って、メラトニン (Trp 誘導体) は、alpha-MSHの9番目のTrp と拮抗している可能性がある。 細胞内外には、いくつかのalpha-MSH レセプター (MC1, MC3, MC4, MC5など) が存在する。最近の我々の研究から、alpha-MSHが、血清中のPDGFと呼応して、発癌/老化キナーゼ「PAK」を活性化することによって、メラニン色素合成などを誘導していることが明白になった。 従って、メラトニンも天然 「PAK遮断剤」である可能性が極めて高い。

さて、Aaron Lerner 博士の息子の一人、Mike Lerner 博士も (エール大学卒の) 皮膚科専門医であるが、1995年に一連の (3個のアミノ酸からなる)「トリペプチド」を合成した結果、WRL (D-Trp-Arg-Leu-NH2) が最も強いメラニン合成阻害作用を示すことを発見した (1)。 このトリペプチドには、alpha-MSH のごとく、Trp とArg が隣合っている。 従って、この2個のアミノ酸 (Trp-Arg) がalpha-MSH の"活性中心" である可能性が高い。 更に、WRL が美白作用ばかりではなく、メラトニン同様、健康長寿を促進する 「奇跡の薬」 (Wonder Drug) になる可能性もある。  目下、その可能性を検討中である。

References:

1. Quillan JM, Jayawickreme CK, Lerner MR. Combinatorial diffusion assay used to identify topically active melanocyte-stimulating hormone (MSH) receptor antagonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92: 2894-8.

我が恩師 「水野伝一」 先生の死を悼む

我々の大学時代の「微生物薬品化学」 研究室の教授であった水野伝一先生 (97歳) が最近 (11月の誕生日を前にして) 、鎌倉の自宅で他界されたことを、同級生からのメールで知った。 悲しいと思うと同時に (ご家族、特に芸大出身のご令嬢による長期の看病を考えると)  安堵の気持ちが頭をよぎる。実は、(あの頭脳明晰な) 先生が80歳の誕生日を過ぎる頃から、重度の認知症を煩い始めたことを、家族の皆様から聞いているからである。 趣味のテニスと油絵を楽しみながら、自宅近くの老人ホームで余生を 「無邪気に」 過ごしていると数年前に伺っている。 その頃には、もう家族の見分けも殆んど着かなくなっていたと言う。。。

私自身の先生とのお付き合いは、大学の教養学部を一年半、駒場キャンパスで過ごした後、本郷キャンパスに移って、薬学を専攻し始めた時点 (1964年秋) に始まる。 先生から(当時、最先端の) 「分子生物学」 なる学問を教わった。 DNAの3次構造、遺伝子の発現メカニズム、蛋白質の合成されるメカニズムなどを、最も単純な微生物 (大腸菌) などをモデルにして勉強した。4年時に丸一年間、卒業実習を幸い先生の研究室に配属されて、実験を始める機会を得た。 私が先生の研究室を選んだ最大の理由は、「生物学なら何をやっても良ろしい」という先生のユニークなモットー(自由主義) が気に入ったからである。 私のめざした研究人生の目標は、副作用のない抗癌剤を開発することだった。そのためには、先ず細胞がいかに増殖するかを学ばねばならなかった。そこで、最も単純な大腸菌の蛋白合成メカニズムを、先ず修士論文のテーマに選んだ。次に哺乳類(マウス) の貪食細胞(マクロファージ) による自他の認知メカニズムを博士論文テーマに選んだ。この6年間の研究生活で、 最も印象深かったのは、先生の音頭で、分子生物学に関する「標準実験法」というユニークな本を教室員全員で編纂したことである。 この実験法は我が微生物研究室の言わば 「宝」 となった。もう一つは、先生自ら編纂した「我が研究室員に与えうる書」だった。 いわゆる「伝ちゃん語録」だった。先生のことを、我々研究室員同志では 「伝ちゃん」 と呼ぶ習慣があった。 それほど、先生と我々は近しかった。

先生自身の研究は、マウスを使った動物実験で、抗癌剤をスクリーニングすることだった、そのプロジェクトで研究室に入ってくる研究助成金と先生自身のポケットマニーで、2人の秘書の給料と40名近い院生や研究員の研究費をまかなっていた。

大学内で研究室に2人の秘書を雇っていたのは、当時でも極めて珍しい。  先生曰く、「研究に邁進せよ！  お嫁さんの候補は秘書から先ず選びなさい！」。私の先輩や後輩で、研究室の秘書たちを結婚相手に選んだ例は数知れない。 もっとも、研究室員の大部分は男性だったから、競争率は極めて高く (20人に一人！) 、秘書の新陳代謝は激しく、2、3年でどんどん入れ替わっていった。。。 勿論、私自身には、渡米するまでの7年間、秘書とデートするチャンスなど全くなかった。

助手を一年間勤めた後、私が渡米のために研究室を後にしたのは、1973年の夏休みだった。 それから10年ほど経ったある夏の日に、西独のミュンヘン郊外にあるマックス=プランク研究所の私の研究室に突然、先生から電話がかかってきた。隣国オーストリアのザルツブルグからの電話だった。(娘さんから入手した切符で) 有名な音楽祭を楽しんだ直後で、 列車でミュンヘンに向かうから、駅まで出迎えに来てくれたまえ。 お土産があるよ」 という内容だった。どんな土産だろうと、想像を巡らしながら、駅に出迎えにゆくと、先生が若い白人の女性と同伴だった！  スザンヌ=クナーベというドイツ系のアメリカ人だった。ニューヨークで学校の教師をやっているそうである。 3人で駅前の食堂にてランチを食べた後、先生は帰路、空港に向かった。 「このお嬢さんを君に預けるから、一緒にハイキングや観光を十分楽しんでくれたまえ」 という言葉を残して。。。秘書とデートする暇がとうとうなかった私のために、スザンヌをザルツブルグの駅頭で見つけて、わざわざ "ミュンヘンまで2時間の寄り道" を先生はしてくれたのだ。

振り返ってみると、我が"微生物"研究室の院生の中で、私ほど先生から個人的にお世話になった者はいないような気がする。 そして、先生の長い夢でもあった 「抗癌剤の開発」 を実際に引き継いた者は、私自身を含めてほんの少数だった。 だから、私が生きている内に PAK遮断剤 「15K」 (モーツアルト"H") などを 「副作用のない抗癌剤」 として、できるだけ早期に市販したいものである。 先生はまぎれもなく 「教育者の鏡」 だったが、私自身はせめて 「研究者の鏡」 になりたいと志している。

NZ産プロポリス 「Bio 30 」 の注文先 (e-mail address) が変更！

ニュージーランド 「Manuka Health」 のマネジャー (Annette Rea) が最近リタイアして、新しいマネジャー (Donna Coupland) に変りました。

従って、今後 「Bio 30」 (alcohol-free liquid) の注文は、下記のメールアドレスにするよう:     Donna@manukahealth.co.nz

 今後は、NF患者に対する特価は、NZD 11 (per bottle of 25 ml) だそうです (NZD 9 から少し値上げ)、しかし、市価 (NZD 42) の 3割以下です。

New "PAK" Project: 菩提樹は (健康長寿を促す) 薬用植物

菩提樹の実 (ルドラクシャ)、花や葉っぱ等には、(抗癌/美白作用や健康長寿を促す) PAK遮断剤が含れているようである。 血圧を下げ、喘息などのアレルギー性炎症や癲癇などの脳障害を抑え、睡眠や発汗を促する作用などがあるからである (1)。 インド、ドイツやフランスなどでは、ハーブ茶として愛好されている。 有効成分は水溶性のようである (1)。今後、薬用植物として、研究する価値が十分にありそうである。    

そこで、近い将来 「PAK研究財団」 から、「菩提樹に宿るPAK遮断剤 "Lindenbaumin" を化学的に同定する」 意欲のある博士課程の院生に (3か年にわたって) 年間100万円の奨学金を支給するという案を目下検討中である。 PAK遮断剤 「15K」 に関する特許 (Licensing) 料が大手製薬会社から入手され次第、この「菩提樹研究」プロジェクトを開始したいものである。 研究材料はわざわざアマゾンの密林を探検しなくとも、amazon.co.jp で手軽に入手できる。

http://otium.blog96.fc2.com/blog-entry-220.html

「菩提樹の蜜はシナノキの蜜」(中京新聞より転載): 

お釈迦様は菩提樹の下で悟りを開いたとされており、お寺の境内には菩提樹がよく植えられている。 初夏になると淡黄色の小さい花が沢山咲き、甘い香りと良質の蜜でミツバチ達をとりこにする。菩提樹の蜜は透明で、香りが良く、日本人が大好きな蜜である。お釈迦様の悟りには、この花の香りと蜜が大いに関係したのではないか、と思われる。

実は、お釈迦様が悟りを開いたのは「クワ科のインドボダイジュ」(夏シナノキ) の下でのこと。仏教が中国に伝来した時に、中国では熱帯産のインドボタイジュが育たないため、姿が似ている 「シナノキ科」 の別物を 「菩提樹」 と呼んだと言われている。日本へは臨済宗の開祖栄西が持ち帰ったと伝えられているが、日本にも中国シナノキに似た冬シナノキ (西洋シナノキ) があり、ミツバチが好むこの木を 「菩提樹」 と呼ぶようになった。

蜜源として重要な冬シナノキが代用品になって仏教上の聖木の名前がつけられた。冬シナノキは極東や欧州に分布しているが、蜂蜜としては北海道や東北のシナノキの単花蜜が有名。

シューベルトの歌曲 「菩提樹」 は世界的に有名であるが、菩提樹の薬理作用は 「モーツァルト効果」 同様、副交感神経を刺激して、悪玉酵素 「PAK」 を抑える働きがあるようである。 

参考文献: 

1. Sarma JK1, Bhuyan GC, Koley J, Maity LN, Naikwadi VB. An experimental evaluation of the effect of rudraksha (elaeocarpus ganitrus roxb) in adrenaline and nicotine induced hypertension. Anc Sci Life. 2004; 23 (4): 1-10.

アラブ首長国連邦 (UAE): 貧乏人のための天国 (福祉国家) ？

 住民の8分の7が外国人で、教育は小学校から大学まで無料、所得税なしという不思議な国が、アラビア半島内、ペルシャ湾岸 ( イランの対岸) に存在する。 砂漠に住み、狩猟やラクダによる行商で生活を営んでいた 「ベドウイン族」 の首長たちが建設した連合王国である。 人口は1950年にはわずか7万人だったが、60年後の2010年には、その百倍以上 (750万人) に達している。 1950年代に初めて豊かな海底油田などが発掘されて以来、急速に経済発展を遂げ、1971年末に保護国である英国から独立した。人口が最大のドバイは貿易で発展した都市で、香港、シンガポール、ハンブルグなどと並ぶ世界有数の貿易ハブである。首都は石油都市アブダビ、教育の中心は、UAE 大学のあるオアシス都市アルアイン (オマーンとの国境に近い) である。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%A9%E3%83%96%E9%A6%96%E9%95%B7%E5%9B%BD%E9%80%A3%E9%82%A6

実は、このUAE大学に私の知人トム=アドリアン教授がいる。 トムは米国のシカゴから(単身赴任で) 移住してきたアメリカ国籍の癌研究者である。 10年ほど前、大西洋に生息するある海鼠 (ナマコ) から、強力な抗癌物質 (フロンドサイド A, 略称FRA) を発見した。 目下、それをスイゾウ癌の治療薬として開発中である。最近、このFRA が実はPAK阻害剤であることを、我々が突き止めて以来、トムとの交流が始まった。 そこで、我々が最近開発した (より強力な) 「15K 」(あるいは、モーツアルト"H") が (薬剤耐性の) スイゾウ癌にも効くことを、マウスを使った動物実験で確認する共同研究をやってくれることに、トムが同意してくれた。

できれば数年先に、ドバイに、首長から資金援助を得て、少数精鋭の製薬会社 ("Eine Kleine" ファーマ) を設立する計画をトムと目下練っている。15K/モーツァルト"H" などの 「PAK遮断剤」 を専門に製造/販売する会社である。 因みに、首都アブダビには、「ネオファーマ」 というジェネリック医薬品を専門に製造する会社が、2003年に設立している。 東京には、その支店も最近開店したと聞いている。

更に2004年には、一千億円を越える膨大な予算でハーバード大学医学部 (病院)  のドバイ支部 (HMSDC)  建設計画が始動し、中東の中心的な医療センターをめざしている。 従って、我々の 「創薬センター」 もそのプロジェクトに大いに貢献しうるはずである。

http://media.yucasee.jp/posts/index/4174

http://www.thecrimson.com/article/2009/4/21/from-dubai-with-love-before-the/

ドバイはその昔、長らく "真珠の世界的な産地" として栄えていた。 ところが、1896年に御木本幸吉 (1858-1954) が"アコヤ貝から真珠の人工製造法" を初めて開発し、その特許に関して、1928年に 「天然真珠と人工真珠の間で品質上全く差がない」 ことが、パリの裁判所で正式に認められて以来、(ドバイは) 真珠のお株を三重県志摩半島に取られてしまったという皮肉な歴史が残っている。 ドバイは1950年代の海底油田発見のお蔭で、再び息を吹き返した。

 なお、現在UAEに住む日本人は約3500 人で、その9割がドバイに住んでいる。