「NF」ビッグニュース: 安価な市販抗生物質 「Minocycline」 は「PAK阻害剤」 に違いない！

もう40年以上前から、抗生物質 (「テトラサイクリン」の誘導体) として、種々の感染治療や血栓症の予防や治療に使用されて来た 「Minocycline」 という医薬品が、どうやら、「PAK阻害/遮断剤」である可能性が極めて高いことがごく最近、判明した。 しかも、血管脳関門を明らかに通過する (1) ことから、NFなどの脳腫瘍にも効く可能性が十分に高い。

この意外な発見のきっかけは、例の蛍光キノコのルシフェリン (「アルファーピロン」環を有する化合物) に関する文献を検索している内に、「Warfarin」 と呼ばれる血栓症の治療薬には、Bleeding (出血) などの副作用があるが、"Minocycline" (MC) には、副作用なしに、血小板の凝集(血栓) を抑える作用がある(2) ことが判明したという論文に、偶然に遭遇した。 面白いのは、その分子メカニズムである。

その論文には、"MCは 「CEP1347」 と同様、「MLK-p38 キナーゼ」 経路を阻害する" と書いてあった。 実は、「CEP1347」 と呼ばれる化合物は、協和発酵と米国のCephalon という会社が共同で開発したパーキンソン氏病 (PAK依存性難病の一つ) の治療薬だが、臨床テストの中途でとうとう 「没」 になったという不幸な 「いきさつ」 がある。

ともあれ、今から15年以上前に、我々は 「CEP1347」 が (MLK以外に) PAKを直接阻害して、癌細胞の増殖を抑えることを発見していた (3)。 従って、「水平思考の名人」 ならば、直ぐぴんと来るはずである。 「MC」 もPAK阻害剤に違いない！  もう一つ見逃せない 「臨床証拠」 がある。 「MC」 を常用すると、(グリーベック同様) 肌の色が白くなる (つまり、「PAK依存のメラニン色素合成」 が抑えられる)！  更に、細胞培養系で、MPNST (NF1遺伝子欠損の癌) 細胞の増殖が 「MC」によって有意に抑えられたという報告もある (4)。

実は、我が高校の先輩、利根川さん (ノーベル医学受賞者) も 「CEP1347」に一時興味をもっていたが、Cephalon と折り合いがつかず、とうとう自分で 「Afraxis」 というベンチャー会社を立ち上げ、"自閉症の治療" をめざして、独自にPAK阻害剤を開発し始めた。

 「CEP1347」事件でCephalonが学ぶべき教訓は、秘密主義を捨てて、広い分野の研究者たちに柔軟に対応することである。 最近、脳炎性マラリアの研究グループにこの試薬を提供していることが判明した (1) 。いくらか進歩の形跡がみられる。 しかし、未だに 「脳」 だけに拘っているのは大いに問題 (ケツの穴が狭ま過ぎる) と私は思う。 

実はCephalonの失敗を聞いて、CEP1347より千倍も強力な ST (Staurosporin) 誘導体 (ST-3009) の開発を、我々は長期的に計画している。しかし、原料になる "ST" は極めて高価なので、「15K」 の特許 (ライセンス) を製薬会社に売却して、多額の「軍資金」を得るまで、しばらく 「待機状態」 を続けている。  もし 「ST-3009」 の合成に成功すれば、(彫刻家ミケランジェロの作品に喩えれば、「ダビデ」像に相当する) 「我が人生最後の芸術作品」(「科学の粋」を集めた作品) になるだろう。

 ミノサイクリン錠剤

https://allabout.co.jp/r_health/healthdb/medicinedb/detail/847046/

日本国内では、例えば、ジェネリック医薬品会社 「沢井製薬」 が100 mg 錠剤、一粒30円程度で市販しています。大人、朝晩1錠づつ (一日の薬価はたった60円！) .  ただし、薬局で購入するためには、医師の処方箋が必要！  

Minocycline (MC) については、シンガポールの日本語通販サイト (下記) を通じて、処方箋なしで、輸入できるようです。 もっとも、値段は日本や豪州の2-3倍ですが:  
https://www.sorashido.com/item/detail?item_prefix=TF&item_code=008380&item_branch=002

注意:  ただし、 NF などの遺伝子病の治療は 「生涯療法」ですから、MC の常用による 「MC耐性菌/腫瘍」 発生の可能性をなくするために (MC単独ではなく) 「プロポリスとの併用」 (多剤療法)  をお勧めします。 

最も印象的なのは、メラトニンと同様、"MC が睡眠を深くし、記憶力を高める" ことである(5)。 この研究は(驚くなかれ) 動物実験ではなく、(ドイツで最近行なれた) 若者を対象にした臨床(人体) 実験の結果である。 健康な 受験生諸君にも、是非お勧めしたい薬である (一日60円で記憶が増進すれば、受験前には、飲まずにはいられない！)。 

2、3年前の研究論文によれば、MC 処理により、ショウジョウバエの寿命が4割も延びることがわかっている(6) 。従って、MC の副作用は殆んどないと考えれる。

参考文献:

1. Apoorv TS, Babu PP. Minocycline prevents cerebral malaria, confers neuroprotection and increases survivability of mice during Plasmodium berghei ANKA infection. Cytokine. 2017 ; 90 :113-123.

2. Jackson JW, Singh MV, Singh VB et al.  Novel Antiplatelet Activity of Minocycline Involves Inhibition of MLK3-p38 Mitogen Activated Protein Kinase Axis. PLoS One. 2016 ;11(6):e0157115.

3. Nheu TV, He H, Hirokawa Y, Tamaki K, Florin L, Schmitz ML, Suzuki-Takahashi , Jorissen RN, Burgess AW, Nishimura S, Wood J, Maruta H. The K252a derivatives, inhibitors for the PAK/MLK kinase family selectively block the growth of RAS transformants. Cancer J. 2002 ;8(4):328-36. 

4. Lee MJ, Hung SH, Huang MC, Tsai T, Chen CT. Doxycycline potentiates antitumor effect of 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy in malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) cells. PLoS One. 2017; 12(5):e0178493.
5. Besedovsky L, Schmidt EM, Linz B, Diekelmann S, Lange T, Born J. Signs of enhanced sleep and sleep-associated memory processing following the anti-inflammatory antibiotic minocycline in men. J Psychopharmacol.  2017 ; 31(2):204-210.
 6. Mora . M. et al.  Minocycline, but not ascorbic acid, increases motor activity and extends the lifespan of Drosophila melanogaster. Invest. Clin. 54 (2013), 161-70.