食品医学: 免疫能を高め、健康長寿に役立つ(薬用)食物

従来の抗癌剤は大部分、脱毛や免疫能を低下させるなどの副作用が付き物で、(幸運なら) 癌は治るが、(結局) 我々の寿命を縮める傾向が強い。 そこで、これらの抗癌剤 (毒物) の代わりに、副作用なしに、更に免疫能などを高めながら、健康長寿に役立つ「食餌療法」をお勧めしたい。 「そんな健康食品は存在しない！ 」と思い込んでいる人や医者がいたら、それは「無知」以外の何者でもない。

先ず、古代エジプト時代から4千年以上、使用されている蜜蜂が天然に処方 (調剤) する「プロポリス」を"代表例"に挙げよう。ポプラや柳などの若芽から、蜜蜂が調剤する、いわゆる「蜂の巣」(六角形の巣箱) は、元々幼虫を外敵 (細菌やウイルス) から守るために、(蜜蜂がこの地球に誕生して以来) 何億年 (正確には一億5千年以上、人類の歴史の約30倍！) も前に考案されたものである。 この"蜂の巣"をアルコールで抽出して得られたものが、いわゆる「プロポリス」である。 

古代ギリシャのヒポクラテスは「医学の祖」として知られているが、この「蜂の巣のアルコールエキス」を初めて「プロポリス」と命名して、伝染病や傷口の手当てに、"医薬" として使用したのが、かの有名なヒポクラテスである。 さて、プロポリスは一種の抗生物質であるが、従来の抗生物質 (ウイルスには無効) と違う点は、「バクテリア感染ばかりではなく、ウイルス感染にも有効」であるという特色である。

古代エジプトの人々は、他界した王家の死骸を「ミイラ」として、ピラミッドの地下に何千年も保存したが、ミイラを細菌やカビによる腐蝕から守るために、このプロポリスを有効に使用したのは、非常に有名な話である。

さて、20世紀の後半 (1980年代末) に、米国のコロンビア大学の癌学者によって、プロポリスに抗癌作用もあることが発見されて以来、 副作用の強い抗癌剤に飽き飽きした癌患者たちが、健康食品 (代替医薬) として、プロポリスを使用し始めた。 その後、我々自身の研究の結果、プロポリスがPAK遮断剤の一種であることが判明した。

PAK とは、発癌や老化などに関与する病原酵素 (キナーゼ) の一種である。  従って、(PAK遮断剤は) 癌の増殖や転移を抑えるばかりではなく、健康長寿にも役立つ。 さて、プロポリスには、「免疫能を高める作用もある」ということが巷で長らく囁やかれていたが、ごく最近、その分子メカニズム (科学的な根拠) が豪州メルボルン大学病院の賀 紅女史らによって初めて解明された。 PAK には元来、免疫能を抑える作用があり、それをプロポリスなどで遮断すると、免疫能が高まるわけである。 更に、前述したが、(癌の) 免疫 (チェックポイント) 療法の標的の一つである「PD-L1 」蛋白の発現にPAK が必須であることが判明し、プロポリスは、("ノーベル受賞"で俄に注目されている) 免疫 (チェックポイント) 療法剤の一つにもなることが、一目了然となった！  

 プロポリスは大別すると、含有主成分の違いによって、3種類に分類される。日本国内で市販されているプロポリスは大部分、ブラジル産のグリーンプロポリスで、主成分はArtepillin C (ARC) である。高価だが、薬効は劣る。欧米やニュージーランド産のプロポリス (Bio 30) は、コーヒー酸 (CA) やそのエステル (CAPE ) を主成分として、(安価で) 最も薬効が高い。 更に、沖縄や台湾産のプロポリスは、未だ市販には至っていないが、Nymphanols を主成分とするもので、薬効はほぼBio 30 に匹敵する。 しかしながら、市販のプロポリスの主成分 (PAK遮断剤) はカルボン酸を有するため、細胞透過性が悪い。そこで、我々は、 ARCやCAをクリック化学 (CC) という手法で、水溶性のエステルに変換し、その抗癌作用を100、400 倍に増強することに成功した。同様な方法で、合成鎮痛剤 "Ketorolac" (PAK遮断剤) の抗癌作用を500倍以上に増強させたものが、今日「15K」と呼ばれている「最強のPAK遮断剤」である。 目下、その臨床テストを経て、市販化を狙っている。

 センシンレンと海鼠エキスの併用 
さて、「15K」の市販化には、(数々の臨床テストのため) 恐らく 数年間の月日が必要だろう。 そこで、それまでは、天然の「PAK遮断」食物あるいは漢方に頼る外ない。漢方で最もお勧めできるのは、「センシンレン」と呼ばれるもので、その主成分は Andrographolide (AGL) で、PAK の直ぐ上流にある発癌キナーゼ「JAK 」を阻害する。 我々の共同研究者からの最新情報によると、海鼠由来の Frondoside A (FRA) = "PAK阻害剤" とAGLを併用すると「相乗作用」により、"15K" に相当する抗癌作用が発揮できるそうである。つまり、センシンレンと海鼠エキス (煮汁) を組み合わせると、最強になる！ なお、その「相乗作用」メカニズムについては、未だ「謎」に包まれている。。。博士論文研究のテーマに相応しい「最先端」の課題である。 

以下は私の単なる想像 (あるいは"妄想") に過ぎないが、「AGL-FRA 」複合体が、JAK やPAK 以外の (発癌に必須な)「新たな標的」 (例えば、COX-2) に結合するためであろう。というのは、AGL は (PAK の下流にあるCOX-2 をも阻害する)「15K」とは、相乗作用を全く示さないからである。仮に、この妄想 (仮説) が正しいとすると、AGL とFRA は、各々PD-L1の発現を阻害するが、(この場合) 相乗作用は示さないはずである。 何故かといえば、「COX-2 はPD-L1 発現には関与しない」という実証が最近出ているからだ。

漢方「雷公藤」由来のPAK遮断剤「トリプトライド」とその誘導体 
ツル科の薬草「雷公藤」の葉や茎のエキスは、古代中国で、主にリュウマチや炎症の治療薬として使用されていた。さらに (精子の増殖を抑える働きがあることから) 男性用の避妊薬としても、利用されていた。しかし、１９７２年にその抗白血病作用を持つ有効成分が (AGL に類似した) ジテルペン類「トリプトライド」であることが、明らかにされて以来 、膵臓癌や認知症などの難病の治療にも有効であることが、次第に知られるようになった。しかしながら、トリプトライドの抗癌作用のメカニズムが分子レベルで解明されたのは、ごく最近である。２００９年に中国の研究グループによって、トリプトライドがＲＡＣの活性化を抑えることによって、その下流の「ＰＡＫ」を遮断することが明らかにされた。トリプトライドは膵臓癌や大腸癌細胞の増殖を強く抑え (ＩＣ５０（50%阻害濃度）＝３０　ｎＭ）、マウスなどの動物実験では、０。３　ｍｇ／ｋｇという低濃度で、ヒト由来の膵臓癌や大腸癌の増殖を抑えることが証明された。2017年には、韓国のグループによって、トリプトライドが線虫の寿命を有意に延ばすことが報告された。従って、副作用は殆んどないに違いない。しかしながら、トリプトライドが水に溶けにくく、そのままでは臨床には不適だった。そこで、２０１２年になって、ミネソタ大学医学部の研究グループによって、水溶性の (燐酸化) 誘導体「ミネライド」が化学合成され、主に膵臓癌患者を対象とする臨床試験 (phase II) が目下進行中 (Phase II は2019年2月に終了予定)。 だから、我々の「15K」よりも 2、3年早く、「ミネライド」が市販されるに違いない。癌患者にとっては、大変待ちどうしい限りだ。。。ただし、"燐酸化" により、「ミネライド」は水溶性を増す代わりに、細胞透過性を低下させる結果、本命 "15K" に比べて、薬理作用がかなり弱い可能性あり。

ミネライド開発の総指揮官は、西独 Marburg 大学出身の Gunda Georg 女史 (メネソタ大学の薬学教授、有機化学者) である。 Marburg は童話の作者( グリム兄弟) でも有名だが、ジフテリアの血清療法で第一回ノーベル賞医学賞をもらったEmil von Behring でも有名である。 来年7月末に京都で開催される国際創薬学会 (IDDST) に彼女を特別講演者として、招待することを計画している。
  
さて、このトリプトライド関係の古い文献を調べている内に、あっと驚く論文が見付かった。 何んと、ちょうど10年前にテキサス大学の研究グループによって、(インターフェロンで誘導される) PD-L1の発現をトリプトライドが抑えることが証明されていた (1)！  恐らく、PAK遮断剤の中、この薬剤が初の「PD-L1抑制剤」であろう。 

最近の動物実験によれば、トリプトライドは癌ばかりではなく、認知症の治療にも有効のようである。つまり、血管脳関門を通過するから、NF などの脳腫瘍にも効くはずである。
 
参考文献:
1. Liang M, Fu J. Triptolide inhibits interferon-gamma-induced programmed death-1-ligand 1 (PD-L1) surface expression in breast cancer cells. Cancer Lett. 2008 ; 270(2):337-41.

89歳の老人が、数学に関する「世紀の謎」を解いた！

複素数に関する「リーマンの仮説 (予想)」を実際に証明したと、主張する英国の老数学者 (89) が最近現れた！ マイケル=アティヤ 教授で、1966年の「フィールズ受賞者」。この仮説は過去160年、証明に成功した者がいなかった「世紀の謎」の一つだった。もし、彼の証明が正しいとすれば、正に「ユーレカ！」ものである。賞金 "1億円" 以上がかかっているそうだ。

 緑色蛍光蛋白「GFP 」の発見者、下村 脩 博士 (90) さんが他界
1960年頃、プリンストン大学に32歳で研究留学中、オワンクラゲから緑色の蛍光を発する蛋白 (GFP) を偶然発見した下村 博士は、30年以上後、GFP 遺伝子がクローンされ、細胞内標識に広範に利用されるようになって初めて、その功績が認められ、48年後 (2008年) にノーベル化学賞をもらった。 それまで、彼の名は余り一般には知られていなかった。

私自身も、2007年頃、このGFP のお世話になって初めて、 下村さんの存在を知った。熱ショック蛋白 (HSP16) を発現する遺伝子のプロモーターにGFP 遺伝子を融合した人工的な遺伝子を発現する特殊なせんちゅう株を、プロポリスなどのPAK遮断剤で処理すると、熱ショックを与えた後、 HSP16 の遺伝子が急速に活性化され、透明なせんちゅう体内がGFPにより蛍光を発するようになると共に、長生きするようになる。 原理的には、この方法で、種々のPAK遮断剤 (副作用のない抗癌剤、健康長寿の薬など) を、敏速かつ簡便にスクリーニングできる。

最近、下村さんが (原爆に会ったり、青少年時代を過ごした) 郷里の長崎で、90年の長い人生を閉じた。 彼の冥福を心から祈る。。。

「アスペルガー」(自閉症傾向) の偉人たち

http://www.spectpub.com/great/substance.html

落下する林檎をみて「万有引力の法則」を発見したニュートン、湯ぶねで「浮力の原理」を発見して「ユーレカ！」と叫んで(裸のまま) 湯殿を飛び出したアルキメデス、(女性との関係を避けて) 彫刻や絵画に一生を捧げたミケランジェロやゴッホ などの美術家など、いわゆる「奇人」といわれた偉人たちが数々いる。 私自身も (「偉人」ではないにしても) 一種の「奇人」に属する (海外でずっと「亡命生活」を営む) 学者である。これらの奇人/偉人には、昔から「アスペルガー」(軽度の自閉症) 傾向があるといわれている。周囲の人間を無視して、独得な考え方をもって行動する。 それでは、自閉症とは、「分子病理」的には一体何ぞや? 

利根川  進 (MIT 教授、1987年ノーベル医学受賞) による最近の研究によれば、例の発癌/老化キナーゼ「PAK」が「自閉症」に深く関与している。 PAKが異常に活性化すると自閉症になるので、その治療のために、数年前から自らベンチャー会社を設立して、一連のPAK阻害剤 "FRAXs" を開発しつつある。 その特許に基づく「独占的ライセンス」を大手製薬会社「ロッシュ」に「200億円」近くで、2、3年前に売却したという有名なエピソードもある。さて、 マウスなどのモデル実験では、PAKの下流にある「COX-2 」という酵素を欠損させると、自閉症傾向が発症するという研究結果が、カナダの研究グループによって、最近発表された (1)。 これは一見、利根川氏の「PAK異常」説と矛盾する。。。 COX-2 遺伝子の発現にはPAKが必須であるからだ。  

ひょっとすると、少なくとも2 種類の自閉症があるのかもしれない。 「PAK異常」によるものと、「PAK/COX-2 欠損」によるものが存在し、 デリケートなバランスでPAK/ COX-2 レベルを保った者だけが、いわゆる「正常人」(どこかの国の首相のごとく「八方美人」) ということになるのかもしれない。 私自身は低血圧だから、PAK レベルは (「ゼロ」ではないにしても)  明らかに低い。 従って、「米寿」まで生き延びたミケランジェロ (1475-1564) と同様、”健康長寿” を楽しめる可能性が大である。

参考文献: 

1.Wong CT^1,2, Bestard-Lorigados I^1,2, Crawford DA^1,2,3. Autism-related behaviors in the cyclooxygenase-2-deficient mouse model. Genes Brain Behav. 2018 Jul 20:e12506.

安価な"PAK遮断"も癌の「免疫 (チェックポイント) 療法」

癌の治療法として開発された「免疫 (チェックポイント) 療法」(本庶 ら) と我々の「PAK遮断療法」とは、元々全く "別の原理" から出発したアプローチである。しかしながら、ごく最近の研究によると、全く偶然にも、この2種類のアプローチの間には、実は「密接不可分な関係」があることが判明した。

両者の共通の接点は、"RAS" と呼ばれるG 蛋白の一種で、 その遺伝子に一定の変異が起こると、異常に活性化され、種々の臓器で、正常な細胞が癌化し始める。ヒトの癌の場合、3割がRASの変異によって癌化し、すいぞう癌の場合は9割以上、結腸癌の場合は5割、肺癌の場合は3割がRAS遺伝子の変異によって発生する。さて、RASが活性化すると、下流で様々なキナーゼが活性化するが、その内でも最も重要なのが、いわゆる発癌/老化キナーゼ「PAK」である。  PAK を阻害するとRAS 癌の増殖がピタリと止まるからである。

さて、南仏のリヨン大学の研究グループによれば、ヒトの肺癌の 13%  (つまりRAS 癌の4割以上) がPD-L1  (Programmed death ligand) と呼ばれるリガンドを発現していることが判明した (1)。本庶らが発見した "PD-1 " は「PD-L1の受容体」で、免疫細胞を破壊する機能を持つ。 このリガンドの発現には、"RAS-JAK2-PAK" 経路が関与している模様: 

すいぞう癌患者の 9 割は、(発見から) 3か月以内に死亡する。唯一の治療薬であるGemcitabine (Gem) に耐性であるからである。Gem 耐性のメカニズムが最近判明した。 Gem がPAK を異常活性化するからである。 更に、 PD-L1 発現を 高めることも判明した。 ところが、PAK の上流 JAK を阻害すると、 PD-L1 発現が治まる (2)。 

ここで、PAK と免疫機能との関係に、もう一度触れてみよう。 昨年、 豪州メルボルン大学の 賀 紅 博士の研究室で、面白い発見があった。抗癌遺伝子 APC が欠損したマウスでは、免疫機能が明らかに低下する。 つまり、RAS 癌が増殖しやすくなる。 そこで、このマウスをPAK遮断剤で処理すると、免疫能が回復して、癌の増殖が抑制される (3)。

言い換えれば、RAS-PAK シグナル経路は、恐らく、PD-1/PD-L1 を介して、個体の (癌細胞に対する) 免疫能を抑制する働きをもっていると解釈される。 従って、「抗PD-1 による」癌治療と「PAK遮断剤による」癌治療とは両者共、メカニズムの詳細には違いがあれ、「抗癌免疫能」を高めることによって、癌の増殖を抑えようという共通の目的を、偶然にもめざしている。当然の帰結ながら、両者を併用すれば、「相乗効果」が期待できるだろう。。。

米国Genentech による最近の研究によれば、PAK の直下にある「MEK 」というキナーゼを阻害する薬剤と抗PD-L1 モノクローナルを併用すると、 (動物実験で) 癌の治療に "相乗効果"がみられた! 

埼玉大学の研究グループによれば、緑茶中のカテキン (EGCG) がPD-L1 の発現及び癌の増殖を抑制する (4)。 PD-1 抗体 はノーベル賞に輝いたが、ひどく高価なので、ずっと安価で副作用のない (PAK遮断作用もある) 緑茶、プロポリス、クルクミン、赤ワイン 、 漢方「センシンレン」などで「癌の免疫療法」を試みる方が、ずっと実用的な選択肢のように思われる。

なお、未発表データだが、(我が昔の同僚) 賀 紅女史によれば、癌細胞のPAK活性を選択的に抑制すると、PD-L1の発現レベルが下がることを最近実証した。 従って、我々の予測は見事に的中！  乾杯！ 

早速、PD-L1 研究のエキスパートと共同研究で、強力なPAK遮断剤である "15K" や"FRA" (海鼠由来のFrondoside A) が実際にPD-L1 発現を抑えることを、(「チェックポイント」療法が臨床で効果をあげている) 肺癌などの細胞 (A549株) で確認するため、準備を目下進めている。

参考文献: 

1.Serra P¹, Petat A², Maury JM³, Thivolet-Bejui F¹, Chalabreysse L¹, Barritault M¹, Ebran N⁴, Milano G⁴, Girard N², Brevet M⁵. Programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression is associated with RAS/TP53 mutations in lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2018 Apr;118:62-68

2. Doi T¹, Ishikawa T¹, Okayama T¹, Oka K¹, Mizushima K¹, Yasuda T¹, Sakamoto N¹, Katada K¹, Kamada K¹, Uchiyama K¹, Handa O¹, Takagi T¹, Naito Y¹, Itoh Y¹. The JAK/STAT pathway is involved in the upregulation of PD-L1 expression in pancreatic cancer cell lines. Oncol Rep. 2017 ;37(3):1545-1554.

3. Huynh N¹, Wang K¹, Yim M¹, Dumesny CJ¹, Sandrin MS¹, Baldwin GS¹, Nikfarjam M¹, He H². Depletion of p21-activated kinase 1 up-regulates the immune system of APC^∆14/+ mice and inhibits intestinal tumorigenesis. BMC Cancer. 2017 Jun 19;17(1):431

4.Rawangkan A^1,2, Wongsirisin P^3,4, Namiki K^5,6, Iida K⁷, Kobayashi Y⁸, Shimizu Y⁹, Fujiki H¹⁰, Suganuma M^11,Green Tea Catechin Is an Alternative Immune Checkpoint Inhibitor that Inhibits PD-L1 Expression and Lung Tumor Growth. Molecules. 2018 Aug 18;23(8). pii: E2071. ¹².