ところが、ごく最近、北ドイツのハンブルグ大学病院 (UKE) のカースチン=クッシェ女史の研究室によって、少なくとも2種類のPAK遺伝子変異体が初めて、異なる (お互いに血縁関係がない) 神経疾患の幼児 (5-7 歳) から発見された (1)。 その一つは、PAKの131番目のアミノ酸 (チロシン) がシスチンに置換したもの (Y131C). もう一つは、429番目のチロシンがシスチンに置換したもの (Y429C) である。両者とも、発育不全、巨大頭蓋、癲癇、失調性歩行など (患者の生存を脅かしかねない) 諸症状を示し、そのキナーゼ活性が異常に (2倍ほど) 高まっていることが判明した。 更に、その異常活性はPAK阻害剤 (例えば、FRAX486) で抑えられることもわかった。
「癌化への ダブル=パンチ」説
もう一つ、この研究からわかった興味深い点がある。 このPAK患者には、(前述した "ヌーナン症候群" と同様)、腫瘍が全く発生していないことである！ ところが、抗癌遺伝子NF1 あるいはNF2が欠損すると、(正常な) PAKが異常に (数倍) 活性化され、脳内に良性腫瘍 (いわゆるNF腫瘍) を発生する。NF1 あるいは NF2 遺伝子産物 (GAP の一種) が、元来「PAK遮断蛋白」だからである。以上のことから、「PAKの異常な活性化は、腫瘍発生に必要な条件だが、(異常度によっては) 十分条件ではない」ことが、改めて確認された。 逆にいえば、プロポリスなどで「必要条件」 (PAKの異常活性化) を除けば、癌は治療しうる！
今から20年ほど昔、PAKの上流にある発癌蛋白「RAS」による癌化のメカニズムを研究していた我々は、PAKを異常に活性化するRAS 遺伝子の突然変異のみでは、細胞の癌化は起こらないが、更に抗癌遺伝子APC あるいはp53 を欠損させると、癌化が起こるという面白い現象を発見した。 つまり、「癌化は一発の突然変異のみでは起こらず、2発目の突然変異によって初めて発生する」という、いわゆる「癌化への ダブル=パンチ」説が確立された。ヌーナン症候群患者(幼児) の中に (極めて稀れだが)、結腸癌を発生した患者が、つい最近発見された。その患者には、(PAKを異常活性化する「RIT1」遺伝子の変異以外に) 抗癌遺伝子p53 に突然変異が見つかった。言い換えれば、「癌の予防」対策とは、「来たるべき2発目のパンチ」(抗癌免疫能の低下など) を避ける対策を、プロポリスなどで備えることだ。備えあれば憂いなし！
UKE は欧州最大の総合病院 (医学研究のメッカ) であり、私自身も10年以上前 (2006-2007年) に、UKEに客員教授として滞在し、PAK遮断剤 "プロポリス" がNF腫瘍 (MPNST やシュワノーマ) の増殖や転移を抑えることを、動物実験で見事に実証した。 来年7月末に、京都市内で創薬に関する国際学会が開される予定で、癌の免疫療法でノーベル賞を受賞した本庶さん (京大) を始め、クッシェ女史など、できれば、癌や神経疾患の治療薬開発に貢献しつつある著名な学者たちを特別講演者として招待したいものである。
世界初の「PAK病総合治療センター」
近い将来、我々の開発したPAK遮断剤"15K" が血管脳関門を通過することが証明された暁には、できれば大手の製薬会社やMax-Planck 財団などと協力提携して、UKEに、認知症、NF 、ヌーナン 症候群患者などを対象とする、世界初の「PAK病治療センター」を発足させるという、壮大な夢も抱き始めている。。。
参考文献:
Activating
Mutations in PAK1, Encoding p21-Activated Kinase 1, Cause a Neurodevelopmental
Disorder. Am J Hum
Genet. 2018 Oct 4;103(4):579-591.
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