文殊の知恵： 米国 (San Diego) のTurning Point Therapeutics (BMS 傘下) が "PAK1 特異的な阻害剤" を開発中！

膵臓癌の増殖は、PAK ファミリーキナーゼ (6 種類、PAK 1-6) の内、PAK1 とPAK4 に依存! PAK2 を阻害すると、副作用 (心臓毒) が発生！ 従って、PAK2 を阻害し難い薬剤を開発する必要あり！
IC50 = 7 nM against PAK1, 70 nM against PAK2
Reference:
Deidre M Johns, Jason Olejniczak, Anjali Babbar et al (2025).
Identification of a p21-activated kinase 1 (PAK1) inhibitor with 10-fold selectivity against PAK2. Bioorg Med Chem Lett. 130307.

NOTE:
しかしながら、 Novartis "Allo" (NVS-PAK1-1, 2015 開発) is more "selective" (IC50 =7 nM against PAK1, 400 nM against PAK2)
Alexei S Karpov, Payman Amiri, Cornelia Bellamacina et al (2015).
Optimization of a Dibenzodiazepine Hit to a Potent and Selective "Allosteric" PAK1 Inhibitor.
ACS Med Chem Lett. 6: 776-81.
https://www.thesgc.org/chemical-probes/nvs-pak1-1

未だ「In vitro 実験のみ」で、"動物実験" で、副作用のない事を, 更に確かめる必要あり！

さて、我が友人である 米国のTCCC (癌研) の Jonathan Chernoff によれば、Novartis "Allo" は、癌細胞中では、効果が極めて弱い (実用価値がない！) ので、 2022年末に、この試薬にサリドマイドの誘導体で、「Lenalidomide 」と呼ばれる「副」(奇形誘導) 作用のない、ユビキチンligase に結合して、標的の蛋白分解を促す化合物を結合し、BJG-05-039 なる、いわゆる「PROTAC」を開発したそうである。このhybrid 「PROTAC」は幸い、 癌細胞内で、PAK1 をIC50= 7 nM で、分解するそうだ！ ただし、マウス実験には、大量の試薬が必要なため、未だ動物実験はやっていないと言う。 そこで、線虫を使って、寿命や耐熱性が改善されるかどうかも、調べたらどうかと最近、忠告してみた (文殊の知恵) 。この PROTAC の "欠点" は分子量が大きい (821) ため、血管脳関門 (BBB)を通過しにくく、脳腫瘍 (NF etc) には効かない！
Reference:
HY Chow, S Karchugina, BJ Groendyke et al (2022).
Development and Utility of a PAK1-Selective Degrader.
J Med Chem. 65(23):15627-15641.

我々自身が 2015年に沖縄で開発した「15K」(鎮静剤 "ケトロラック" の誘導体で、細胞透過性の高いPAK1遮断剤) は、10 nM で、線虫の熱耐性を9倍も高め、更にマウス実験でも、膵臓癌の増殖や転移を(副作用無しに) 抑えた！

結論的には、製薬会社の研究法は古臭く、特異性にばかり執着して、動物実験、臨床実験では、副作用が多い薬剤しか発見出来ない！ 我々の如く、「美白作用」を指標に、"PAK1 遮断剤"を開発するのが、"最善" (=天国への近道) である！