2020年6月17日水曜日

号外: 抗炎症剤 「Dexamethasone」も PAK遮断剤!
COVID-19 による死亡率を減少 (英国での臨床結果)。

 
ごく最近、英国オックスフォード大学の研究グループによれば、ステロイド系の抗炎症剤 「Dexamethasone」がCOVID-19 による死亡率を有意 (3分の1) に減少 することが、臨床テストで明らかになった!

興味深いことには、炎症もPAK依存性である (PAK欠損株マウスでは、癌も炎症も発生しない!) が、この薬剤もPAK 遮断剤であることが、実は2003年頃に韓国の研究グループによって、明らかにされていた (1)。 抗癌蛋白であるp21 の発現はPAKによって抑制されていることも、ちょうど同じ頃、我々によって明らかにされた (2)。そして、PAK遮断剤 (Dexamethasone etc) によって、p21 の発現が誘導され、PAKの下流にあるMAP キナーゼ (ERK) などが抑制される (1)。 従って、プロポリスやイベルメクチンばかりではなく、比較的安価な抗炎症剤 「Dexamethasone」(DXM) もCOVID-19 感染死 を防ぐことができる。ただし、イベルメクチン (IC50=2.5 micro M) の方がDXM (IC50=25 micro M) より10倍ほど薬効が強い。

参考までに、天然物の中にも、ステロイド系のPAK 遮断剤が存在する。例えば、ビタミン D3、沖縄名産のゴーヤ (苦瓜, Cucurbitacins)、 ローズマリーの葉 (Ursolic Acid)、 海鼠 (ナマコ, Frondoside A) などである。

参考文献: 
1. Won Sik Eum, Ming Zhen Li, Gye Suk Sin, Soo Young Choi, Jae-Bong Park, Jae Yong Lee, Hyeok Yil Kwon.  Dexamethasone-induced Differentiation of Pancreatic AR42J Cell Involves p21 (waf1/cip1) and MAP Kinase Pathway. Exp Mol Med. 2003; 35: 379-84.
2. Nheu T, He H, Hirokawa Y, Walker F, Wood J, Maruta H. PAK is essential for RAS-induced upregulation of cyclin D1 during the G1 to S transition. Cell Cycle. 2004 ; 3:71-74.

2020年6月13日土曜日

パール=バックの名言「混血 (雑種) は純血よりたくましい」: 21世紀は混血スターの檜舞台 (特にスポーツ界で) !

女史は "雑種強勢" (Hybrid Vigor) の "科学的な" 一例として、「ジェラルミン」 を挙げた: アルミに微量の銅やマグネシウムなど、2、3 の金属を加えて作らえた "合金" だが、(純粋な) アルミ自身よりずっと強靭で性能が高い。 1903年頃にドイツのアルフレッド=ウイルムによって発明され、(軽量でしかも強靭な) 航空機の発達に貢献!  

ごく最近、意外にもフィンランドのある院生 (DM 君) から、突然メールを初めて受け取った。大学の博士課程で、目下、「パール=バック女史 (1938年ノーベル文学受賞者) と日本社会や文化との関係」というテーマに取り組むため、(平仮名、片仮名ばかりではなく)  漢字を猛勉強をしていると言う。外人で日本語を悠長に話す人は割合いるが、漢字をマスターする外人はごく僅かである。 彼はフィンランド人 (バイキングの子孫) ではなく、実は「イラン生まれ」のロシア系外人だそうだ。 悪名高き「イラン革命」の飛ばっちりを受けて、結局、平和なフィンランドに腰を落ち着けたそうだ。 従って、人種問題 (特に人種差別) や多民族主義 (multi-culturalism) の問題は、彼の頭をなかなか離れ難い! 

現在の日本の若者 (20 代) で、パール=バック女史という人物について、熟知しているひとはかなり少ない。1930年代初頭に有名な小説「大地」を書いて、世界的に有名になった米国の作家であるが、彼女は実は、その前半生を中国大陸で過ごした。この文学作品も中国の貧しい農民の生活を描いたものである。結局、日本軍が1930年代に南京で住民を大虐殺をした直後、故国の米国へ避難し、ずっとそこに永住を決めた。 さて、そういう経歴の女史が、日本人や日本社会と一体どんな繋がりをもっているだろうか、不思議に思う人々が多いことだろう。。。

女史は、米国に戻って以来、(「東西の架け橋」として) 人種問題に真剣に取り組み始めた。先ず黒人差別問題、中国移民に対する差別問題、太平洋戦争中の日本移民の強制収容、戦後、敗戦国 (ドイツや日本) における (米国) 占領軍の軍籍 (男性) と住民 (女性) との間に産まれた多数の混血孤児の親探し (養子斡旋)、原爆被災者の救済 等々である。彼女は、「パール=バック財団」を軸に、その後半生をもっぱら「ソーシャル=ワーカー」 (慈善家) として献身した。

その女史は、実はキリスト教「伝道師」の娘だったが、結局、神は (苦しむ人々の惨状や訴えに耳をかさない) 「盲かつ聾である」(無用の長物!) と悟り、自分自らが神に代って、虐待されている人々を救ねばならないと悟ったからである。

戦後まもなく、その女史と極めて親しくなった 日本の女性が「澤田美喜」だった。美喜は明治時代「三菱財閥」を築いた岩崎弥太郎の孫娘で、少女時代にキリスト教に共鳴した。後に外交官の澤田れいぞう (戦後、日本初の国連大使) と結婚し、欧米を遊学し、様々な人々と交友をもった。その一人が、フランスの黒人歌手/女優 ジョセフィン=ベーカー (ユダヤ系スペイン人の父と黒人の母から誕生) だった。彼女は、一ダースもの混血孤児たちを養子養女として引き取り、色とりどりの「虹鱒の子供たち」として、養育した。 戦後、彼女はフランス政府から最高の勲章 (レジオン=ドヌール) を受賞し、1975年に国葬された。

敗戦後まもまく、美喜は闇米業者などで満員の列車の中で、棚から落ちてきた風呂敷の中に、混血孤児の死体を見つけて、ひどくショックを受け、神のお告げを聴いた。「見放された混血孤児たちの母親になりなさい !」。 そこで、美喜は (「財閥解体令」のお蔭で) 米軍に接収された大磯にある自宅を、苦労して米軍から買い戻し、そこに「エリザベス=サンダース ホーム」という混血児専門の孤児院と学校を建設し、2000名以上のいわゆる「日米混血孤児」を養育した。 戦後、バック女史はこのホームをしばしば訪れ、孤児たちを養子養女として、米国に引き取った。 この2人の女性の血の滲むような努力のお蔭で、日本社会における根強い混血男女に対する偏見や差別が次第に薄れ、21世紀生まれの (少なくとも、スポーツ界の) 「混血スター 」たち (大坂なおみ等) が誕生したわけである。

かような日本社会の戦後における遅々とした (しかし着実な) 変化を、パール=バック女史や澤田美喜という開拓者たちの目線で、眺めて貰えれば、幸いだと私は考え、このフィンランドの院生と文通を続けている。来春、COVID-19 感染が治まった頃には、日本を自ら訪れ、彼自身の目や肌で、日本社会を観察し、直に感じ取って、博士論文の材料にして欲しいと思う。 実は、2001 頃に、ピーター=コン教授(ペンシルバニア大学) 著の「パール-バック伝: この大地に差別をなくすために」 (上下2巻) を、「七人の侍」 (女性ばかり) と共に共訳して、出版したのが縁で、教授からこの院生に連絡が行った模様である。。。

最後に明記したいことは、この地球上に「純血」の人類など、存在しないという事実である。 「人類は全て、混血あるいは雑種である!」。 なぜなら、そもそも人類のゲノム (遺伝子) の2-3% には、大昔から、ネアンデルタール人からの遺伝子が宿っており、氷河時代やその他の 地球環境の激変 から、我々を守ってくれたからである。もし、仮に「人類が純血」だったら、恐らく、マンモスや恐竜と共に、既に絶滅していた可能性が強いのだ。 ネアンデルタール人の遺伝子のみでは結局、絶滅した。人類とネアンデルタール人の "絶妙な" 遺伝子の組み合わせ (雑種) が、人類に飛躍的な「進化」をもたらしのだ! 
For the evolution (improvement of quality) of each species, "blending" of genes is essential! (Mutation of genes would do a similar task, but might cause cancers and other diseases. )

日本で大活躍する混血選手 (Half-Athlete) は、今のところ、スポーツ界 (テニス、陸上競技、相撲#、ラグビー、バスケ等) に限られているが、米国では名門ハーバード大学出身の「混血の若者」バラック=オバマ (白人の母と黒人の父の間に誕生) が米国史上初めて、2009年に大統領に就任し、2016 年まで2期8年間、米国のみならず世界をリードし、ノーベル平和賞まで受賞した!  日本が将来「共和国」に進化すれば、女性の大統領 (女帝) や混血の大統領が出現するかもしれない。時間をかければ、可能性は無限にある! 

# 1960年代に相撲界で大活躍した横綱の「大鵬」 は、ウクライナのコサック兵 (父) と、秋田県の日本女性 (母) との間に誕生した日本初の「混血」スポーツスター!  「巨人、大鵬、卵焼」の内で、私は (常勝) 巨人は好きになれなかったが、(ワザ師の) 栃錦と大鵬の大ファンだった。
https://www.nikkei.com/article/DGXMZO18536430W7A700C1000000/

2020年6月5日金曜日

NO (Nitric Oxide) やバイアグラの血管拡張作用によって、COVID-19で酸素欠乏状態 (瀕死) の病人を救い得る!

皮肉な話であるが、ダイナマイトを発明したアルフレッド=ノーベルには、持病があった。狭心症のため、時々胸に痛み (酸素欠乏) を覚える度に、主治医からダイナマイトの原料 (引火剤) であるニトログリセリンを経口するように勧められた。しかしながら、一体何故、ニトログリセリンが酸素欠乏を改善するのか、100年近く謎のままだった。1977年に、その化学的な糸口が判明した。ニトログリセリンが体内で代謝されて、NO (Nitric Oxide) を発生する。 その後1986年に、NOに血管拡張作用があることが判明した。 これらの一連の発見に寄与した米国の学者3名が1998年にノーベル医学賞を分かち合った。

さて、「バイアグラ」にも血管拡張作用がある。 そのメカニズムは、大まかに2つある。一つはPDase を阻害するから。もう一つは、HDAC を阻害することによって、その下流のPAKを遮断するから。どちらにしても、この薬剤は、(他のPAK遮断剤同様) 少なくとも酸素欠乏状態の肺炎患者を救うベンチレーター (酸素呼吸器) の役割も果たす。 それ以外に、免疫能の促進、COVID-19 による肺炎自身を抑え、更に、ウイルス自身の増殖を抑える作用もある。

最後に、もう一つ付け加えたいことがある。 米国で目下話題になっている (ミネアポリス市内での白人警官隊による黒人の窒息死 (殺人!) 。 この "I can't breathe!" 事件は、米国史上長らく続く黒人 (あるいは小数民族) に対する人種差別にも起因するが、実は、人種を越えたいわゆる DV (Domestic Violence)  に密接に繋がる深い問題である。米国の場合、加害者は (テストステロン過剰な) 白人男性であり、被害者は (人種を問わず) 女性や児童 (いわゆる「小数者」) である。 テストステロン過剰な男性 (5人に1人の割合) は、ペニスが勃起しない (いわゆる「インポ」 である。テストステロン過剰のため、ペニスの血管が狭くなって、ペニスが勃起しにくくなる。そして、「欲求不満」解消のため、酒を飲んで暴れ回ったり、妻や子供に当たり散らし、挙げ句の果ては、小数民族の黒人虐めをする。

 しかしながら、簡単な解決法もある。「水平思考」が得意ならば、直ぐ気づくだろう。バイアグラを一錠飲めば、勃起が戻り、柔和な夫や父親に豹変する! 

2020年5月31日日曜日

2021 東京五輪に向けて: 健康長寿とCOVID-19予防などをめざす 5種類の天然PAK遮断剤を含む「五輪」(FIVE-O) 金メダル飲料!

人口2600 万人 の豪州では、COVID-19で死者が100名を少し越えたが、同じ人口の台湾では、鉄人大臣による奮闘のお蔭で、死者がたった7名に留まった!  さて、アフリカ大陸の東南岸沖に浮かぶ島国、マダガスカル共和国でも同様、大統領の機転で、死者がたった6名に留まっている。大統領の機転とは、(ノーベル賞に輝く) マラリア特効薬 (=PAK 遮断剤) を含む糞人参 (漢方) のエキス (CVO) をハーブ茶として、COVID-19予防対策の一環として、いち早く全国に奨励した。

我がブログや最近の英文総説で力説しているが、COVID-19による感染や肺炎には、PAKが必須であるばかりではなく、PAK は我々の免疫能を抑制している。従って、PAK 遮断剤は一般に、コロナウイルスの感染を予防かつ治療しうる。実際に、少なくともプロポリスと (ノーベル賞に輝く大村さんの) 駆虫剤「イベルメクチン」は臨床で、その治療効果を着々と挙げている!

従って、来年の五輪に因んで、五種類の天然PAK遮断剤をブレンドした「五輪」Golden 飲料を、JOC (日本オリンピック委員会) から売り出したらどうだろうか?  その成分は例えば、次の五種類:   ビタミン D3、プロポリス、アピゲニン (カモミール茶)、 ケルセチン (赤たまねぎ皮エキス)、レスベラトロール (赤葡萄、商業的には、赤ブドウよりずっと安価な日本原産の雑草「虎杖」(いたどり、コジョウ、スカンポ)のエキス )。

 このブレンドは、いわゆる「青汁」と違って、赤汁となる。ただし、たまねぎの臭いや味がかなり強いので、凍結乾燥して、揮発成分を除いたほうが、珍味!  最後に、蜂蜜で甘味をつけると、子供でも飲み易い!   ご一考あれ!

 ちょうど一年ほど昔、このブログで解説したが、ビタミンD3 はかなり強いPAK 遮断剤であるが、人体では肝臓などでCYP24 という酵素によって、24位が水酸化され、失活しやすい。そこで、帝京大の橘高教授の研究室で、10年ほど昔、CYP24 に抵抗性の誘導体 「MART-10」が開発されたが、残念ながら、未だ市販には至っていない。

さて、CYP24 遺伝子の発現にはPAK が必須である。従って、CYP24 によって代謝を受けない非ステロイド系の (別の) PAK 遮断剤、例えばプロポリス中のCAPE と併用すると、CYP24の発現が抑えられるので、D3 が代謝されにくくなり、CAPE とD3 とが "相乗効果"を示すことになる。 CAPE 自体もエステルなので、分解されやすいが、他のPAK遮断剤によって保護されると、更に相乗効果を発揮する。従って、幾種類かのPAK遮断剤を併用すると、単品より数百倍、活性が高まるという利点がある。 それが「五輪」の由縁である。

2020年5月29日金曜日

睡眠薬「サリドマイド」(R 体) は実はPAK遮断剤、
COVID-19/NF2 治療にも役立つはず!

その昔 (1950年代に)、 妊娠婦により「ツアリ」防止などの目的で一般的に使用された睡眠薬「サイドマイド」は、お腹の赤ちゃんの四肢の発育に副作用を及ぼし、いわゆる「サリドマイド奇形児」を多数誕生させて、大問題になり、とうとう発売中止になった。

参考書: 「神と悪魔の薬: サリドマイド」(本間徳子訳、日経BP出版、2001年) 

しかしながら、その後の詳しい研究の結果、この薬は、妊娠婦以外の患者には、全く副作用をもたらさないばかりではなく、癌を含めて様々な難病に対して、治療効果を示すことが判明した。 最も注目すべきは、伝染病の一つである「癩 (らい) 病 」(ハンセン氏病) の特効薬として、1964年頃から、WHOの許可を得て、使用されるようになった!  実は、この薬は(同類の) 結核菌やエイズ=ウイルス感染にも効くことが、1990年代にわかった!

しかしながら、その薬理作用のメカニズムが長らく不明のままだった。1996年になって、その手がかりがようやく見つかり始めた。ハーバード大学医学部のフォークマン博士の研究室で、サリドマイドが固形癌の成長に必須な「血管新生」を抑制することが判明した。血管新生は、もちろん妊婦のお腹にある赤ちゃんの正常な成長にも必要である。この血管新生は、その後、何と「PAK 依存性」であることが判明した。

従って、サイリドマイドが何らかのメカニズムで、PAKを遮断している可能性が大である。 さて、ある特定の抗癌遺伝子が欠損すると、腫瘍が発生する。NF2 遺伝子は、その一例であり、この遺伝子が欠損すると、PAK遮断蛋白である「メルリン」が生産されなくなり、脳腫瘍を発生させる。「PTEN 」と呼ばれる抗癌蛋白は、一種のフォスファターゼ (脱燐酸化酵素) で、PAKを特異的に脱燐酸化して、その発癌機能を抑える。

 2009年になって、中国天津大学の研究グループによって、サイリドマイドが PTEN 遺伝子を活性化することによって、PAKを遮断することを突き止められた (1)!  更に最近、PTEN がCOVID-19 による肺炎 (Fibrosis)を抑えることも実証されている (2, see Fig. 1)! 従って、"サリドマイドはPAK遮断剤の仲間"であり、当然のことながら、プロポリスやイベルメクチン同様、"COVID-19感染にも効く" はずである。目下、中国内で、サリドマイドによるCOVID-19患者の臨床テストが進められていると聞いている。

 誤解のないように、明記したいことがある。実は、サリドマイドは "ラセミ体"。S 体 (悪魔) のみがインテグリン遺伝子などの発現を抑えて、奇形を起こす。(R 体の) PAK遮断作用は奇形を起こさない "天使"。しかも、PAK 欠損のマウス株からはより健康な、しかも正常 (五体満足) な子供が生まれる。更に、付け加えれば、プロポリスやイベルメクチンの投与により奇形児が生まれたという事例は全くない!

10年ほど前に、サリドマイドのアミノ誘導体で、奇形を起こし難い Pomalidomide が米国のCelgene によって開発された。少なくともニワトリの受精卵で、奇形が発生しないことが実証されている。しかも、FK228 やイベルメクチンとちがって、BBB (血管脳関門) を通過するので、理論的には、NF2 などの脳腫瘍の治療にも有効であるはず。
インドでは、"Pomahope" という商標 (Abbot 社) で市販され、21錠 (2 mg x 21) 入りが8000 ルピー (約 11,000 円)。

英国で、ごく最近、NF2  (Schwannoma) 患者で、MM (Multiple Myeloma)  治療に "Pomahope" を使用したところ、Schwannoma も縮小していることが判明した! 

Regression of a Spinal Schwannoma After Pomalidomide


Abstract
A 77-year old female with a history of neurofibromatosis type 2 (NF2) was diagnosed with a spinal schwannoma that was managed conservatively over a decade. During this time, follow up imaging revealed this lesion had been growing and the patient had become symptomatic from it necessitating surgical decompression. However, the patient had been diagnosed with multiple myeloma and underwent treatment with Pomalidomide chemotherapy which delayed surgery for the spinal schwannoma. Further imaging of the spine revealed significant regression in the size of the spinal schwannoma. This phenomenon has not previously been reported and this report aims to explore the implications of Pomalidomide in patients with NF2 related spinal schwannomas.
参考文献:
1. Song Gao , Xue-jun Yang, Wen-gao Zhang, Yan-wei Ji, Qiang Pan
Mechanism of Thalidomide to Enhance Cytotoxicity of Temozolomide in U251-MG Glioma Cells in Vitro. Chin Med J (Engl). 2009; 122(11):1260-6.
2. Hiroshi Maruta , Hong He. PAK1-blockers: Potential Therapeutics Against COVID-19.  Med Drug Discov. 2020 Apr 19;100039.