コール (石炭) タールから "アニリン染料" (MB etc) , 更に "化学療法剤 " (サルバルサン 等) の開発

19世紀の中頃 (1856年)、産業革命の最中、 石炭の廃物 (コールタール) から「アニリン」と呼ぶ有機アミンを発見した若者がいた！ その発見により、世界 (欧州) の染料界に「大革命」が起こった。発見者は、英国のロンドンのイーストエンドに住む18歳の早熟な学生、ウイリアム=パーキン (1838-1907) だった、 彼は自宅の屋根裏部屋に、小さな化学の実験室をもっていた。
さて、イースター (復活祭) の休みに、王立化学大学のアウグスト=ホフマン教授の指示に従い、コールタールを分離蒸留して得られる様々な有機物の中から、アミン (NH2) を含む化合物を分析していた。 というのは、当時、マラリア特効薬として天然物の「キニーネ」が知られていたが、このキニーネ分子には、2個の窒素が含れていた。 そこで、 コールタールからマラリア特効薬になるような化合物を見つけ出すことが、当初の目的だった。パーキンが見つけた化合物は、ベンゼン 環にアミンが一個付加した単純な「無色」の物質だった。それを「アニリン」と名付けた。
更に、マラリアの特効薬であるキニーネを合成しようと、アニリンを酸化する反応を試すうち、偶然、紫色の染料（モーブ=藍）を作り出した。彼は資産家であった父親を説得し、この染料を作る工場を設立した。これが、以後、数百種類製造されることになる合成染料の第1号！
さて、その後20年経って、スイスのバーゼルにあった「CIBA」の前身 (BASF) の有機化学者、ハインリッヒ=カロ (1834-1910) により、アニリン誘導体に、硫化水素を加え、鉄イオン等を触媒にして、メチレンブルー (MB) なる新しい青色染料が合成された。 2年後 (1878 年) には、上司アドルフ=フォン=バイヤーと共に、天然の「インディゴ」という青い染料の「有機合成」 にも、初めて成功した。 1909年に、梅毒の特効薬 「サルバルサン」がドイツの「パウル=エーリッヒ」(1854-1915) によって、アニリン色素にヒ素を結合させて合成され、最初の「化学療法剤」が開発された！ 戦争中 (1943年頃) にスウエーデンの有機化学者により開発された結核の特効薬 「PAS」(p-Amino Salicylate) もアニリンの誘導体である。 敗戦直後、私自身を含めて "我が世代" (70-80歳代) は、「PAS 」のお蔭で命拾いをした！
それから半世紀ほど経った、1999年頃に、英独仏の国際チームが、漢方薬で「慢性骨髄白血症」(CML) の治療薬として古来から知られている「青染インディゴ」の抗癌有効成分「インディルービン」が発癌キナーゼ「CDK」 の阻害剤であることを発見した。 こうして、アニリン染料が抗癌剤などとしても、注目され始めた。。。しかしながら、今世紀に入って、スイスのNovartis (Ciba-Geigy と Monsato の合弁会社) が "CML" の特効薬として、Gleevec を市販した。このGleevec はチロシンキナーゼ (ABL, PDGFR, KIT 等) に対する阻害剤で、副作用が殆んどない。 アニリンの誘導体ではあるが、無色。
もし、MB がせんちゅうの寿命を延ばすことを証明できれば、 MB が、恐らく史上初の市販「健康長寿色素」 (染料) となるだろう。そこで、若者諸君の発奮を大いに期待したい！

メチレンブルーがCOVID やマラリア感染を抑える！ 認知症、ALS 、脳腫瘍などにも効く "PAK 遮断剤" ! 従って、「健康長寿」にも役立つ可能性あり！

メチレンブルー (MB) は酸化型で青色、還元されると無色になる。従って、天然還元剤の一種であるビタミン C (Ascorbate) と混合すると、無色になる。
さて、 つい最近、MB がCOVID 感染を強く抑えることが、南仏のモンペリエの研究グループによって、報告された。 しかも、Hydroxychloroquine (HQ) よりも強力である (IC50=0.3 micro M) ことが判明し、学界で注目されつつある。
Mathieu Gendrot, Julien Andreani, Isabelle Duflot,et al. Methylene blue inhibits replication of SARS-CoV-2 in vitro. Int J Antimicrob Agents. 2020 ; 56(6): 106202.

MB もHQ もマラリア感染を抑えることが、昔から知られていた。 さて、これらの感染症がPAK依存性であることから、MB もHQ 同様、PAK遮断剤である可能性が浮かび上がった。 更に、せんちゅうで、(PAK依存の) 認知症 (タウ蛋白の燐酸化及び凝集) を抑えることも知られている。 数年前には、「ゼブラフィッシュ」という小さな魚を実験検体にて、MB (0.5 microM)では、魚の記憶を向上することが発見された。ただし、その10倍の濃度では、効果がなかった (何でも、「食べ過ぎ」は駄目！ ) 。 さて、人体実験では、経口 4 mg/kg (体重 60 kg なら 240 mg MB) は記憶を有意に向上させるが、10 mg/kg では、逆効果になるという。 かなり微妙。。。
英国ケンブリッジ大学の有名な理論物理学者スチーブ=ホーキンス博士 (1942-2018) は、 ALS (筋萎縮性側索硬化症、俗称: ルー=ゲーリック病) という難病のため、学生時代以来、全身が殆んど麻痺していたにも拘らず、一生学問を続け、宇宙やブラック=ホールに関する有名な学説を立てた。 10年ほど前、カナダのモントリオール大学の研究チームによると、せんちゅうやゼブラフィッシュ等のALS モデルを使用して、MB (60 micro M) 投与で症状を軽減することに成功した！
そこで、MB が (人工甘味料「チクロ」と同様) せんちゅうの産卵能を抑え、寿命を延ばすかどうか、目下、検討中であるが、少なくとも "産卵数" は顕著に減少するので、寿命を延ばす可能性が大！ MB は BBB (血管脳関門) を通過するので、PAK遮断剤なら、NF などの脳腫瘍にも有効なはず。十数年前に、少なくとも、ニワトリ (鶏卵) の (PAK依存) “血管新生”を, MB が還元型 (無色) でも, 抑えることも実証済！

N Zacharakis, P Tone, C S Flordellis, M E Maragoudakis, N E Tsopanoglou. Methylene blue inhibits angiogenesis in chick chorioallontoic membrane through a nitric oxide-independent mechanism. J Cell Mol Med. 2006;10(2):493-8.
実は、私が稀少難病 "NF"(遺伝性神経線維腫) の治療薬 (いわゆる「魔法の弾丸」) の開発をめざす研究を始めたのは、もう30年近く昔のことであるが、丁度その頃、1940年にMGM制作の白黒映画「エーリッヒ博士の魔法の弾丸」のビデオを入手し、最初の場面で、エーリッヒ博士の研究室を偶々訪れたベーリング博士に、エーリッヒがミミズのような昆虫にMBを注射して、脳が鮮明に染まるのを示す場面が登場する。強烈な印象が残る！ ひょっとすると、この映画の冒頭の "MBシーン" が、我々にある貴重なヒントを与えていたのかもしれない。。。後に両人共、免疫関係の仕事で、各々ノーベル医学賞をもらう。。。 もう一世紀以上も昔の話である。 MBは、日本で「明治維新」が起こってからまもない1876年頃に、ドイツで木綿染色用の色素として開発された、いわゆる "アニリン色素" の一種である。
ようやく、MB が "PAK 遮断剤" である証拠を突き止めた！ 抗癌キナーゼ "LKB1" は、抗癌キナーゼ "AMPK" を活性化すると共に、病原キナーゼ "PAK1" を抑制する (2010年に京大医学部の武藤誠 教授らが発見) 。数年ほど前に韓国ソウル大学の研究グループによれば、MB (1 micro M) が LKB1-AMPK を3倍ほど活性化することを発見した:
Hong Min Wu, Chan Gyu Lee, Se Jin Hwang, Sang Geon Kim (2014). Mitigation of carbon tetrachloride-induced hepatic injury by methylene blue, a repurposed drug, is mediated by dual inhibition of GSK3β downstream of PKA. Br J Pharmacol.; 171: 2790-802.
従って、MB が "PAK 遮断剤" であることが "九分九厘" 確実である! MB は従来、(観賞用) 魚類の水槽の感染防止や口のうがい薬に使用されているので、少なくとも "人畜無害"。甘味はないかもしれないが、薬効は「チクロ」の千倍以上に違いない！
A Novel to be published: "Out of Blue", from Stain to Magic Bullet (青天のへきれき).

東京五輪を強要する独裁者「バッハ」 (IOC) よ、 欧米やインド、ブラジルの「二の舞」は御免だ！

欧米やインド、ブラジルでは、"コロナ禍" で病院のICU が満員だ！ 日本は、その「二の舞」はまっぴら御免だ！
それでも、「東京五輪」を飽くまで強要する "石頭" のIOC 会長「バッハ」を、 森 (JOC 会長) と同様、即時解任せよ！ 連中には、「五輪精神」の本質が全く分かっていない！
一般民衆の目線で、政治や委員会を運営できぬ者は全て、「首」にせよ！
もし、"バッハ" が辞任しなければ、日本は 「IOC 」から脱退すべきだ！
コロナ禍などの危機に瀕しては、臨機応変かつ柔軟な 対応が必須である。少なくとも台湾やNZでは、女性リーダーの手腕によって、速やかにコロナ感染を見事に 克服した！ そこで、日本の直ぐ隣にある台湾の首都、台北で、東京に代わって、本年11月頃に、「臨時の五輪」を開催したら、どうだろうか？ ゴールデンウイー クを利用して、小池都知事が台湾の首相を訪れ、得意の英語で、説得したら、どうだろうか？ 勿論、台北には、立派な陸上競技場や水泳プールもあるだろうし、野球場もあるはずである (巨人軍の往年のホームラン王、王貞治選手、は元々台湾出身?)。台湾にしては、中国に対して (「独立国」としての) "誇り"を示せるし、小池さんにとっては、"(東京) 五輪に命をかける" と宣言した「スガーリン」(犬猿の仲) に、 "手痛い打撃" (辞職への花道) を与え、"自分が首相になるチャンスを作る" ことになろう。バッハもこの "代案" には、きっと反対はしないだろう (実は、溺れる者に助け舟！)。「選手村の建設」が先決 (半年で可能なはず!)。 我々は現在、メルボルン五輪 (1956年) の選手村跡 (民間に払い下げた平屋住宅) で暮らしている。。。 古い諺: Something is better than nothing!

人工甘味料の中で、少なくとも「チクロ」は: 健康長寿の薬！ PAK 遮断剤かも。。。

敗戦直後、砂糖が不足し、日本では、安価な人工甘味料であるサッカリン (SAC) とかズルチンなどが、砂糖代わりに使用されたが、その後, 毒性あるいは副作用が認められ、使用禁止になったことを、相当年配の方々 (70歳以上) は、今でも憶えているかもしれない。さて、1967年になって、西独のHoechst のカール=クラウスによって、「アセスルファムカリウム」 (ACE-K) という硫酸化合物に、砂糖の400倍の甘みがあることが、偶然にも発見され、日本では2000年に食品添加物として正式に認められた (商標: Sweet One)。 サッカリンやズルチンと違って、毒性が殆んど認められない。
ごく最近 (2年ほど前) 、(同じ硫酸系の) 人工甘味料で、甘味度が蔗糖の40倍の"チクロ" (cyclamate, CYC) が せんちゅうを使用した実験で、寿命を有意に延ばし、かつ脂肪の蓄積を減らすことが、中国の研究者によって発見された。 この実験では、サッカリン (SAC) や砂糖は、寿命を有意に短縮した！ せんちゅうではPAK 遺伝子を欠損させると、産卵能が僅か1/7に減少し、寿命が 60% も延びることを、我々は10年近く前に発見した！ 従って、これらの人工甘味料 (Sweet One) がPAKを遮断している可能性が出てきた！ 実際、8年ほど前に米国 NIH (Ageing) から発表された論文によると、マウスに ACE-K を投与すると、脳内のAKT/ERK (PAKの下流にあるキナーゼ) 活性が低下し、逆にAMPK 活性が高まるそうである。一般にAMPK活性が高まると、PAK活性が低下する。 もう一つ注目すべきは、ACE-Kの投与により、喉の乾き (給水量) が2倍にもなることである！ 恐らく、ACE-K には発汗(あるいは利尿) 作用があるようである。別の研究グループによると、(寿命を短縮する) サッカリンはACE-K と全く逆の作用、つまりAKT/ERK を活性化し、脂肪の蓄積を強化する作用を持つ。。。 なお、これらの作用は、いわゆる「甘みの受容体」とは無関係！
更に、サッカリンとACE-K (Sweet One) を化学的にうまく組合せると、強い抗癌作用が出てくる、という報告も最近、エジプトの研究グループが発表されている。 従来、「良薬は苦し」 というのが、医薬界の一般的な通念になっていたが、ここで例外として、”甘い良薬” (痩せ薬) が誕生しつつある。。。
チクロは、不幸にして1969年頃 (サリドマイド禍の直後) 、「毒性の疑い」で、世界各国で一斉に使用禁止になったが、今日では毒性は全く検出されず、少なくとも中国、カナダ、EU では、販売/使用許可が出ている。 従って、日本でも「チクロ」を早急に解禁すべきだろう。。。
参考文献: Food Res Int. 2019 ;122:66-76. Evaluation of the effects of three sulfa sweeteners on the lifespan and intestinal fat deposition in C. elegans. Mohan Zhang, Xin Yang, Wan Xu, et al.
蛇足だが、目下、人工甘味料で最も甘みが高いのは、味の素が開発したアドバンテーム (蔗糖の20、000倍) であるが、マウスやラットでテストすると、サッカリン (蔗糖の400倍) をずっと好む！ 「蓼食う虫も好きずき」 (人とは、明らかに "甘みの食感" が違う！)。 そこで、近日中に、ACE-K を入手し、蟻が蔗糖により集めるか、ACE-K により集まるか、野外でテストしてみよう、と計画中。。。 乞うご期待！
実は、豪州のスーパーでは、今のところ、人工甘味料の「純品」は、サッカリン(甘味度は蔗糖の400倍)しか販売されていない。 そこで、サッカリンと砂糖の腕比べとなった:
実験結果: 蟻はどちらにも寄っていくが、砂糖のほうに寄り付いた蟻は全く離れないのに対し、人工甘味料のほうに集まった蟻はすぐに去っていく。 さらに時間が経つにつれ、甘味料には集まらなくなり、砂糖に人気が集中。 ５時間後には、まさに黒山の蟻 となった！
種明かし: 専門家によると、(痩せる必要がない) 働き蟻は 消化できない (つまり、蔗糖が代謝されてATP = エネルギー源にならない) 限り、餌として食べない！ 蟻は (人間より) ずっと賢い！ 人間は「見かけの甘さ」や 「甘い言葉」 に騙されやすい。。。要注意！
今後の "PAK" 研究プラン:
一般に動物では、産卵能 と 寿命との 間で、trade-off がある (反比例する)、という (米国のせんちゅう研究の大家 Tom Johnson 博士が唱え始めた) 学 説が、一般的になっている。 そこで、寿命が最も短いせんちゅうでも、"最低一ヶ月ほどかかる" 寿命の実測の代わりに、 (2、3 日で済む) 産卵数の測定で、(毒薬ではない) 薬剤や食物の寿命に対する効果を、ある程度「予想」することができる。 そこで、中国の研究グループによる (硫酸系の) 人工甘味料 (サッカリン、チクロ、アセスルファム) のせんちゅうに対する延命効果や減量 (痩せ) 効果を調べた研究結果に従って、できれば "味の素" 開発のAdvantame (僅か 100 mg がなんと 1万円！) を含めて、他の人工甘味料 の産卵能に対する影響を先ず調べ、その結果に基づいて、延命効果のありそうな甘味料 (PAK 遮断剤) だけを選択的に調べるという "スマートな" 作戦を計画している。 「時は金なり」！ 今のポスドクや学生は、時間のかかる実験はしたがらない。。。
人工甘味料「Aspartame 」はアミノ酸 「Aspartate」 の誘導体で、製薬会社ファイザーの傘下にあるサールによって、1965年に開発された。甘味度は蔗糖 200倍。味の素のAdvantame は, Aspartame の誘導体で、甘味度が更に100倍に増強された。 2014年の米国の論文 (下記) によれば、Aspartame には、せんちゅうの脂肪沈着 (いわゆる「肥満」) を抑える作用があり、健康長寿に役立つ可能性あり。 しかし、実際に "寿命が延びる" という実証は未だない！ 従って、Advantame にも同様な作用があるかもしれない。。。
Jolene Zheng , Frank L Greenway , et al. Effects of three intense sweeteners on fat storage in the C. elegans model. Chem Biol Interact. 2014; 215:1-6.

ホジキンリンパ腫は JAK-PAK1-PD-1 依存性: PAK1 遮断剤で、"副作用なし" に治療可能！

最近の総説 (下記) によれば、ホジキンリンパ腫は JAK-PAK1-PD-1 依存性である。従って、固形腫瘍同様、PAK1 遮断剤 (例えば、プロポリス、Gleevec、FK228、フコイダン 等) で、副作用なしに治療可能なはず！ 往年の名マラソンランナー、瀬古利彦の長男 (昴) が8年前から、ホジキンリンパ腫の治療を受けていたが、残念ながら、従来の抗癌剤、放射線照射など、副作用の強い治療しか受けておらず、最近、若くして、他界されたそうである。 虎は死して、毛皮を残すが、彼は一冊の闘病記 「癌マラソンのトップランナー」を残した。 もし、名医に恵まれ、"PAK遮断"治療を受けていたら、闘病記など残す必要はなかったのだが。。。昴の"轍"を踏むな！
名喜劇俳優「チャップリン」曰く「人生は近くで見ると悲劇だが、遠くから見れば喜劇だ!」
私自身は小学4年の時 (70年近く昔)、小児結核にかかったが、近所の"やぶ医者"の薬は全く効かず、結局「GHQ」の米軍将校からもらった「PAS」のお蔭で命拾いした。 「知は力なり」 という言葉を座右の銘にしている。 教科書を丸暗記しても、実生活には役に立たぬ。ジックリ "生きた学問" (雑学) を会得せねばならない。以後、病気にかかったことは一度もない！
Blood. 2018 ;131(22):2454-2465. Pervasive mutations of JAK-STAT pathway genes in classical Hodgkin lymphoma. Enrico Tiacci et al.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/rinketsu/60/5/60_447/_article/-char/ja/
我田引水になるが、癌マラソンの真の「トップランナー」 (or Top Flyer) は、プロポリスを"太古"に調剤した蜜蜂であろう。 この闘病記の表紙の右肩 (著者名の下) に、それらしい "虫" が複雑な表情で飛んでいる (デザイナーには、「先見の明」あり！)。

コロナ禍の五輪開催は千害あって一利なし！ 五輪中止で、「スガーリン」を退陣させろ！

五輪の代わりに、7月に予定されている都知事選挙の前に、総選挙で「首相」の交代を促すべし！ 「スガーリン」には、"花道"として、 2024年のパリ五輪に向けて、首相官邸から駐日フランス大使館 (南麻布) まで、"聖火リレー" (4.3 km) なる大役を任せたらどうだろう ？ けだし、都庁から駐日フランス大使館までは、ルートにもよるが、最短でも 8 km は あるので、"スガーリン" 独り では、とても無理！
さて、一体誰が、「五輪の中止」を真っ先に言い出すか？ 言い出した本人が、恐らく次の首相になるだろう。 問題はそのタイミングである。早過ぎても、遅過ぎ ても駄目。。。6月に梅雨が始まる時期が絶好だろう。 10年以上前、 ジュリア=ギラードが首相ケビン=ラッドを一撃で葬ったあの「絶妙なタイミング」が必要だ！ 歴史は繰り返す。。。

東電の福島第一原発の処理水を「海洋放出」！ "風評" 被害を補償するため、 (政府ではなく) 「東電」自身 が漁民らに賠償金を払うべし！

豪州に永住している我々は、処理水の海洋放出に反対しない。赤道を越えて、はるばる豪州の沖合いに "放射性" アイソトープが届く (?) までには、相当に希釈されて実害はないはずだから。 しかし、現地に住む消費者は、「海洋放水」をどう受け止めるか？ いわゆる "風評" 被害で、魚貝類が売れなくなるかもしれない。 従って、漁民たちに対して、加害者の「東電」自身が、賠償金を支払うべきだろう！
「スガーリン」よ、政府が「我々の税金」を使って、賠償金を支払う筋など全くない！