オートファジー (細胞の自食) とは？

今年のノーベル医学賞に選ばれた大隅良典教授 (東工大) は、我々の大学時代の同
期生 (1967年卒) である。 彼は理学部卒、我々は薬学部卒である。  従って、目指す専門
分野はかなり違うが、共通点も少なからずある。 大隅さんの目標は 「生命の神秘を解き明かす」こと、我々の目標は「病気の根源を突き止めた上、それを抑制/是正し、かつ副作用のない薬を開発する」ことである。 我々の高校時代の先輩である利根川さん (1987年のノーベル医学受賞者)を含めて、多くの薬学者仲間が目下、癌などの難病や老化の根源である「PAK」と呼ばれるキナーゼを選択的に遮断する新薬を開発しつつある。 将来、これらのPAK遮断剤が市販されるようになれば、PAK研究者の中から、ノーベル受賞者が出るのはほぼ確実であろう。

今から20年以上前、大隅さんが東大教養学部で、まだ助教授をしていた頃、
酵母を栄養のない培地に移すと、細胞内の蛋白質が分解し始める現象を見つけた。その現象を「オートファジー」と名付けた。ところが、ある特定の蛋白質分解酵素が欠けているミュータントでは、この現象が起こらない。正常な酵母は、栄養のない培地でも生き残れるが、ミュータントは細胞死する (1)。

“オートファジー”と”PAK” の接点:

以来、哺乳動物細胞でも、特に癌細胞の増殖が抑制される条件下に「オートファジー」
が頻繁に発生することが判明した。例えば、PAK遮断剤である「イベルメクチン」で乳癌細胞の増殖を抑制すると、「オートファジー」が発生することが、つい最近報告されている (2, 3)、

それでは、この特定の蛋白質分解酵素とPAKとの間には、一体どんな関係があるのだろうか？ 

PAKは細胞が飢餓状態になると抑制される。従って、もし、PAKが通常、蛋白分解酵素を抑制しているとすれば、飢餓状態になると、蛋白分解酵素が活性化され、「オートファジー」が始まる。同様に、プロポリスなどのPAK遮断剤は、PAKを抑制することによって、細胞内の蛋白分解 (オートファジー) を誘導するだろう。

 

参考文献:

1. Takeshige K¹, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y. Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol. 1992 ; 119(2): 301-11.

2. Hashimoto H¹, Messerli SM, Sudo T, Maruta H. Ivermectin inactivates the kinase PAK1 and blocks the PAK1-dependent growth of human ovarian cancer and NF2 tumor cell lines. Drug Discov Ther. 2009 ; 3(6): 243-6.

3. Dou Q¹, Chen HN², Wang K³, Yuan K¹, Lei Y⁴, Li K¹, Lan J³, Chen Y¹, Huang Z¹, Xie N¹, Zhang L¹, Xiang R⁵, Nice EC⁶, Wei Y¹, Huang C⁷  Ivermectin Induces Cytostatic Autophagy by Blocking the PAK1/Akt Axis in Breast Cancer. Cancer Res. 2016 ;76(15): 4457-69.