分子遺伝学に基づく「健康長寿」法: PAK 遮断剤/食物の同定と開発

ある特定の遺伝子の発現や機能を抑えると、動物が健康に長生きする。言い換えれば、その遺伝子は「老化」遺伝子である。 最初に線虫で見つかった「老化」遺伝子は、発癌遺伝子の一つで、燐脂質を燐酸化する「PI-3 キナーゼ」を発現する遺伝子だった。 このキナーゼは、我々哺乳類では、発癌にも必須であるが、心臓の機能にも必須だから、このキナーゼを抑制すると、長生きできない (幸い、線虫には、心臓がないので、長生きできる！)。
この発癌キナーゼによって、活性化される酵素 (キナーゼ ) が少なくとも2種類、知られている。PAK と AKT である。 AKT は哺乳類の心臓の機能に必須なので、抑制すれば、死に至る！ さて、発癌に必須であるPAK はどうだろうか？ そこで、我々は、PAKを欠損した変異体に注目した。 先ず、線虫では、PAK欠損株では、「少子化 」が起こる (産卵数が激減する)。 一般的には、「産卵数は寿命と反比例」する。従って、PAK欠損株は長寿である可能性が高い。。。 実際、線虫でもマウスでも、PAK欠損株は、野性株に比べて6割ほど長生きする！ これが、PAK 遮断剤で、我々人類の健康長寿を実現しうる科学的な「根拠」である。驚くなかれ、植物にはPAK遺伝子が存在しないから、何千年も生き延びることができる！
さて、寿命を測定する実験は、最短の線虫でも2週間 (20度で)、マウスでは2年半、人類では 80年以上かかる。。。 従って、(先を急ぐ) 大部分の若い寿命研究者 (学生/ポストク) は、線虫を実験材料に選ぶ。時は金なり！ しかしながら、哺乳類の細胞培養系を利用すると、"答え" (=PAK遮断剤の同定) が数日以内で、得られる場合がある。 我々は数年前に、メラニン色素を合成するメラノーマ細胞の「PAK遺伝子の発現を遮断」すると、メラニン色素の合成が半減することを発見した。 つまり、メラニン色素の合成には、PAKが必須であることが判明した！ そこで、「美白」(メラニン色素合成を抑える) 作用を指標に、PAK 遮断剤/食品 を敏速に同定/スクリーニングする方法を考案した！ 「必要は発明の母」である！ 以来、 プロポリスばかりではなく、メラトニン、フコイダン、酸乳飲料「カルピス」など様々な、いわゆる健康食品が、PAK遮断剤であることを、科学的に突き止めてきた。
勿論、これらの天然物のPAK遮断作用は (様々な理由から) 余り強くないので、我々は (遠い将来を見据えて) 有機化学の "粋" を集めて、現存の天然物より "千倍以上"も 強力な合成PAK遮断剤 「15K」も開発し、特許を取得している。。。言い換えれば、"健康長寿" をめざす「創薬」に成功するには、遺伝学、生化学、分子病理学、有機化学など、 幅広い学問分野に "熟知" している必要がある。。。

"アラビア の ローレンス" (1888-1935)

第一次世界大戦中に、アラビア半島で活躍した英国陸軍の連隊長、トマス=ローレンス (1888- 1935) は、後 (1962年) に映画「アラビアのローレンス」の主人公として、再登場する。 主人公の役を演じたのは、英国の名優、ピーター=オトウ-ル。 本人は、英国貴族 (チャップマン男爵、父) とその使用人 (家庭教師、母) と間に生まれた、いわゆる「私生児」。 暗い少年時代を送ったが、オックスフォード大学で、語学の得意なローレンスは歴史学/考古学で頭角を現し、7年ほど (1907-1914) 英国博物館の職員として、シリア方面で遺跡の発掘に参加する。1914年に第一次世界大戦が、英仏 とドイツとの間で始まると、アラビア方面に詳しいローレンスは、エジプト駐屯の英国陸軍の連隊長として、ドイツ側に就くトルコ (オスマン=トルコ 帝国) を攻撃するために、中東の砂漠に住むベドイン族、特にファイサル (後にイラク王) と協力して、首都ダマスカスの攻略に心身を注ぐ。これが、後の映画「アラビアのローレンス」の主舞台になる。
さて、戦後、英国の外交官として、講和会議に出席し、盟友ファイサルのために、中近東に大きな領土が獲得できるように努力するが、英仏の政治家の策略に翻弄 (騙) され、結局、イラクの領土しか保証できなかった。 失望/幻滅 したローレンスは、凡ゆる役職を辞退して、森の中の(電気も水道もない) 一軒屋で隠遁生活を始め、回顧録「7本の英知の柱」(1926年に出版) の原稿を執筆し始める。彼の趣味の一つは、人気のない森の中をモーターバイクでつっ走ることだった。不幸にして、森の小道に突然現れた人影 (2人の少年) を避けようして、大木に衝突し、即死ではなかった、間もなく病院で他界した。 ある意味で、ローレンスは20世紀の「ドンキホーテ」(愛すべき冒険家) だった。。。我が輩自身も冒険家の端くれであり、(ピーター=オトウール同様) ドンキホーテやアラビアのローレンスなどの純粋/素朴な冒険家が大好きである。。。日本には、この種の冒険家が少ないが、17世紀 初頭 (鎖国時代) に、タイ 國 (昔の「シャム」) で大活躍した「山田長政」(1590-1630、商人、軍人: 悲劇の最後を遂げたが) は、我が輩の少年時代からのヒーローだった。。。もし、ローレンスが現存していたら、、ウクライナでコサックと共に、ロシア軍を敵に回して勇敢に戦っただろう。。。

ヒマワリ由来の "Secoisolariciresinol" 配糖体: 「健康長寿」をもたらす "PAK" 遮断剤 ヒマワリは ウクライナの "国花"！

ヒマワリは「ウクライナの国花」であるが、 実は、ヒマワリの種由来のポリフェ ノール配糖体の一種、Secoisolariciresinol 配糖体は、ウクライナ人 (コサック ) の健康長寿を支えるPAK遮断剤の一種であることが、最近、中国の四川省の研究 グループによって、明らかにされた。 線虫の寿命を25% 程延長するそうである。
そこで、 (ロシアによる侵略と勇ましく戦う) ウクライナの人々を支援する一環 として、ヒマワリ産物 (特に種) を健康食品として、積極的に購入するというア イディアは如何だろうか？ 勿論、種を自宅の庭に植えて、ヒマワリの開花を楽 しむ、というやりかたもあるが (実は、我が輩は何度も「種蒔き」を試みたが、 近所の「飢えた」野鳥が直ぐ食べてしまうので、ヒマワリの植樹には成功したことがない) 。。。
そういえば、我々の世代が大学院生であった頃、イタリア映画 で「ひまわり」と いうのが上映されていた。 名女優ソフィア=ローレンが主演の映画だが、我が輩は 実験で忙しく映画を見る暇はなかったが、あらすじによると、第二次世界大戦中 に、イタリアの兵士がソ連に出征する前に、妻から「一握りのひまわりの種」を もらった。たとえ、戦場で 戦死しても、種が美しいひまわりの花を咲かせるだろ うと。。。 夫はとうとう戻ってこなかった！ 実は、戦死したのではなく、シベ リアで、命を助けてくれたロシア生まれの娘と結ばれて、別の花を咲かせていた (悲劇か喜劇か)。 正直な話、日本でこの映画が "大ヒット" した理由が、我が輩には未だにわからない。。。
2年後に、博士号をもらってから暫くして、我が「初恋のヒト」と一緒に、有楽町 で「ラ=マンチャの男」(ドンキホーテの話) (ソフィア=ローレンとピーター=オトゥー ルの共演) を楽しんだ思い出が、ふと甦った。。。ピーター=オトゥールは、既に10年ほど昔、他界したが、独特のユーモアを備えた 英国の名優だった。「アラビアのローレンス」や「Good Bye, Mr. Chips」など、 名画に活躍した。 彼は「ラ=マンチャの男」出演から3年後に、腹部の悪性腫瘍で、 余命いくばくもないと宣告されたが、奇跡的に助かり、以後も数々の映画に活躍 した。。。

東部 (ウクライナ) 戦線、異常無し！「孫子の兵法」: 「攻撃は、最大の防御」! 敵の大将 (プーチン) の首を取れ！

5月9日 (=ナチ独が無条件降伏した記念日) に、独裁者「プーチン」が「地獄行き」になることを祈る！
もしも、何ら変化が起こなかったら、ロシア正教の「神」は、、たとえ"実存"したとしても、ウクライナで一体 何が起こっているか、見る目も聴く耳もない、「盲」かつ「聾」 (身体障害者) に過ぎない!
神田駿河台には、ロシア正教の大聖堂「ニコライ堂」が (日露戦争前から) 存在す るが、実質的には「無用の長物」(神頼みは無駄) である。 寺院は「死人の葬式の場」に過ぎない！ 近くにある「駿台予備校」の方が受験 生にはずっと役立つ。。。 
紀元前500年頃の「孫子の兵法」によれば、「攻撃は、最大の防御」である。 ウクライナ内部で防戦ばかりしていても、戦況に変化は訪れない！ プーチンの住むクレムリン宮殿にロケット弾や神風ドローンを、積極的に送り込 まなければならぬ。そこで、「コミック俳優」出身のウクライナ大統領 (ゼレン スキー) 宛てに、在日ウクライナ大使館を通じて、「ウクライナ発のドローンに、 追い回されて、血だらけになって逃げ惑うプーチン」を描いた風刺漫画 (ウクラ イナ郵便切手のデザイン) を、最近メールした。 「戦況の変化」を期待したい。。。
昔も今も同じ: 敵の大将の首を取らねば勝負はつかない！

ブロッコリ 由来 「I3C」の 抗癌作用: PAK遮断!

3年ほど昔、「サイエンス」誌に発表されたハーバード大学 (医学部) の Pandolfi 教授らの研究報告によれば、ブロッコリ等の野菜に含れている「I3C」(indole-3-carbinol) と呼ばれる比較的単純な化合物には、 抗癌作用があると言う。その分子メカニズムによれば、ubiquitin E3 ligase である WWP1 を阻害することによって、その標的である抗癌フォスファターゼ 「PTEN」を活性化し、最終的には、PAK を遮断する。 従って、I3C は、天然 「PAK遮断剤」ということになる。。。
興味深い事には、COVIDのスパイス蛋白は逆に、WWP1を介して、PTEN を阻害する。実は、PTEN は元来、 COVID による肺炎を抑える作用もある。言い換えれば、ブロッコリ等、I3C が豊富な野菜を食べていれば、コロナ肺炎にもかかり難くなる。。。
ただし、数年前から市場に出回っているブロッコ由来の怪しげな商品「ブロリコ」は、「科 学/化学」的には「イカサマ」だから、我が輩は推奨しない。 「健康長寿」を真 にめざす消費者には、百年以上の定評がある「カルピス」を強く推奨する！
前述したが、「POM」 (奇形作用のないサリドマイド誘導体、ポマリドマイド) も、別の ubiquitin E3 ligase に結合して、JAK を抑え、下流のPAK を遮断する。従って、「I3C」と「POM」をクリック化学で、カチャッとうまく連結させれば、PAK を「二刀流で」遮断できる「芸術的な」新薬 (商標: 武蔵) を開発しうる。。。

新薬誕生: グリーベックの "副作用"は「PAK遮断」！ だが、「PAK遮断」飲料「カルピス」の安価には、 とても及ばない！ 三島海雲は「Novartis 」を凌駕！

「新薬誕生」という訳本 (訳者=小林力は、我が輩の薬学部後輩) がダイヤモンド社から出版されたのは、2008年。 天然PAK遮断剤「プロポリス」(特に、NZ産の"Bio 30") がNF腫瘍やスイゾウ癌に治療効果を表わし始めた頃である。 プロポリスよりも治療効果がずっと高い新薬 (=「新しいPAK遮断剤」) を、自分の手で開発するという、大胆なプロジェクトを立てつつある時期だった。。。 この本には、21世紀の初めに市販された7種類の新薬の、基礎研究から治験を経て、最終的に市販されるまでの、長い道程を描いたものである。その内で、スイスの "Novartis" によって、最終的に市販された新しい抗癌剤「Gleevec」について、この訳本には、未だ記述されてない「秘密」を、ここで明かそう。
Gleevec は本来、「ABL 」と呼ばれるチロシンキナーゼの阻害剤 (IC50=25 nM)として、開発された。 稀少難病の一つ、CML (慢性骨髄性白血病) がABL 遺伝子の異常によって発症することが、1973年 (我が輩が渡米した頃) に判明。 1987年になって、デビット=ボルチモア (MIT, 1975年ノーベル医学受賞) らによって、ABL がチロシンキナーゼの一種であることが突き止められた。 そこで、当時、チバガイギー (Novartis の前身) に勤務していた医学者アレックス=マターが、ABL阻害剤開発チームを立ち上げた。 翌年、マターの部下であるニック=ライドンが、米国ボストンにあるダナ=ファーバー癌研の臨床医、ブライアン=ドルーガー ("Gleevec" 開発の功績により、2009年に 「ラスカー」医学受賞) と相談後、CML治療薬 (ABL阻害剤) を共同で開発することに合意。 1990年に、ETH 出身の若い有機化学者がチームに加わり、本格的にABL阻害剤の開発が始まった。1993年には、チバガイギー開発57148番目の化合物 "STI-571" (後に、Gleevec と改称) が、ABL に比較的高い選択性を示すことが判明した。そして、動物実験、治験を経て、2001年にCML の特効薬として、FDAの承認を得て、市販！
さて、その後、Gleevec により阻害されるキナーゼが、ABL以外に、少なくとも "2つ" 判明した。C-KIT と PDGFR に対する 阻害剤 (IC50= 2 micro M) でもある。 C-KIT は、更に稀少な「GIST 」と呼ばれる消化器腫瘍の原因になるキナーゼであることから、GleevecはGISTの特効薬としても、間もなく承認された。さて、 PDGFR とは、血清中の血小板由来 (PD) 増殖因子 (GF) によって、活性化されるチロシンキナーゼであるが、実はPAK の上流にあり、PAK の活性化に必須である。 言い換えれば、Gleevec は (実は副作用として)、PAKを遮断する！ 従って、Gleevec は、原理的には、全てのPAK依存難病の特効薬となり得る「健康長寿」薬である！ 前述したが、全てのPAK遮断剤には「美白作用」があるが、 Gleevec もその例外ではない！
もっとも、我が輩が2006年に、UKE (ハンブルグ大学病院) 滞在中、マウス実験で、 NF腫瘍に対する治療効果を調べた限り、プロポリス (Bio 30) の方が Gleevec よ りも遥かに効果的だったので、(高価な= 100 mg 錠剤=一万円！ ) 後者は、当然ながら治験には至らなかった。 しかしながら、Gleevec は市販から既に20年以上経ているので、特許切れになり、 安価な「ジェネリック」版が市場に出回っているはず。。。だが、「ジェネリック」が幾ら逆立ちしても、"単価百円" (=「カルピス」 一本の値段) にはなり得ない！
さて、我が芸術品「15K」は、「Gleevec」のPAK遮断作用の百倍だから、理論的に は、1 mg 錠剤を百円くらいで市販しうる。。。勿論、"Calpis" 250ml 一本 より も効果的である、と信じる。。。