2020年8月30日日曜日

ポスト安倍: 「民意に背を向ける」国政はもう沢山だ!

7 年余りの長きにわたった安倍首相の国政は、「戦後最悪」 の 腐敗 ("お友達") 政治だった!
こんな横暴な政治家は日本にはもう必要ない!
要注意! 令和の「井伊大老」 (=菅大老) が出現するかもしれない 。。。
さて、1964年の東京五輪の直後、(戦後の高度成長を支えた) 池田首相 (京大出身、大蔵省出) が「咽頭癌」を理由に辞任した。実は癌が体中に既に転移しており、数か月後に「不帰の人」となった。 彼は例の「ガラガラ声 (恐らく咽頭癌の兆候) 」で、蔵相時代 ("闇米" の買い出しが未だはやっていた頃) に「貧乏人はむぎを食え!」(贅沢な白米の代わりに、身分相応な=安価な "パン食" や "麺類" を国民に勧める)という「明言」を吐いて有名になった。背景には、 米国から (無償に近い) メリケン粉が 支給されていた!
池田勇人にくらべて、安倍しんぞうには、度重なる疑惑と共に、「云々」(うんぬん) を「でんでん」と読んだ記憶/記録しか残らない。 とても淋しい!
次期の首相候補は、襟をしっかり正して、国政に携わってもらいたい。 先ず、全く空虚な「象徴天皇制」を廃止、(米国従属の) 日米安保を破棄し、沖縄にある米軍基地 (COVID-19 の感染源!) を撤去、「永世中立国」宣言をしてもらいたい! それができないなら、日本に "首相" はもはや必要ない! "旅券" (パスポートやビザ) を発行する「外務省」だけあれば十分だ! 少なくとも 沖縄住民や海外住民はそう思っている。。。明らかに、世界的な広い視野に立つ「外相」経験者を歓迎する。。。"内政" は (米国や豪州の連邦制度に基づいて) 各都道府県の "知事" による采配に任せればよい!
国防に関していえば、先ず「みえない敵」(COVID-19 などの伝染病) の撃退に熟練した「科学的な自衛隊」の養成が必須である。ミサイル、戦闘機、軍艦などの "旧式な" 武器では、 天災 (台風や地震) や病原体には、とても立ち向かえない!
さて、(来たるべき「長期」政権の) 首相になる「本命」は、(前述のごとく) 来年秋、東京五輪直後の総選挙における当選者の中から出るだろう。今秋選出される首相は単なる一年間限りの「COVID-19 対策のための暫定内閣」の長 (ピンチヒッター/care-taker) に過ぎない。しかしながら、万が一「COVID-19 対策」(自衛作戦) に失敗して「五輪中止」になれば、総選挙で「与党の大敗」(=自民党の幕末) は火を見るより明らか! 従って、来たる一年は ("敗戦" から75年振りの) 日本 (保守) 政界の重要な「節目」になるだろう。。。白ロシアでは、ソ連崩壊後30年近く続いた独裁内閣を引き摺り下ろうと、首都ミンスクを中心に全国で抗議デモが連日展開している! 我々も「他山の石」とすべきだろう。。。

2020年8月28日金曜日

「ワクチン」による伝染病の予防の仕組み (メカニズム)

COVID-19 に対するワクチンが、ようやく6-12か月先には、世界的に市販される模様だ。しかしながら、ワクチンを注射 (接種)しても、その直後には、幾らかの (COVID-19 抗原に対する) 抗体が体内で生産されるが、それはいつまでも血中に残っているわけではない。2-3 週間、あるいは 2-3 か月経つと、抗体は殆んど血中から消えてしまうのが通例だ。しかしながら、この特定の抗体を生産する免疫細胞 (クローン)は、COVID-19 抗原に接触したことを、いつまでも (殆んど一生) 「記憶」し、再び、(COVID-19 感染により) 同じ抗原に接触すると、抗体を大量に生産するため、「再感染」を予防するのである。 しかしながら、敵 (ウイルス) も敗けてはいない。(ある期間を経て) ウイルスの遺伝子上に突然変異が起こし、(記憶された) 特定の抗原の化学構造を変えると、免疫 "クローン" はもはや反応できなくなる。ワクチンには、そういう「一長一短」がある。
一方、プロポリスやイベルメクチンなどの「PAK遮断剤」は、COVID-19 自体あるいは類似のRNA ウイルスの「宿主細胞への侵入」を阻止するばかりではなく、それに伴う「炎症」を抑え、 更に、病原ウイルス/細菌に対する抗体を生産する「免疫細胞を誘導」する。 従って、ワクチンと違って、「3本の柱」で立ち向かう。更に、たとえウイルス遺伝子に変異が起こっても、病理 (感染の仕組み) 自体は殆んど変化しないので、再感染があっても、対応しうる。 最も顕著な利点は、(ワクチンと違って)、「既に 市販」されているので、1-2 年の「ラグ」 (待ち時間) が必要ない!
注: その昔 (1950年代)、 メルボルンは「免疫学のメッカ」だった。バーネット郷 (1960年ノーベル受賞) が、免疫的「自他の認知」を説明するために、「クローン選択説」を提唱したからである。 私は院生時代 (1960年末) 、バーネット郷に感化され、"マクロファージ" による貪食における「抗体なしの自他の認知メカニズム」を研究した。

2020年8月23日日曜日

生薬「セファランチン」: COVID-19 感染を阻止する「PAK遮断剤」("血管脳関門"を通過する)!

セファランチン (Cepharanthine, 略称 CEP) は、ツヅラフジ科の植物タマザキツヅラフジ(学名: Stephania cepharantha)の根茎から抽出したアルカロイド 成分である。その製剤 (メーカー: 化研生薬) は白血球減少、エイズ (HIV)、脱毛症等の治療に用いられている。
タマザキ(玉咲)ツヅラフジは中国・台湾/沖縄に自生する植物で、民間薬として用いられていた。これを台北帝国大学の早田文蔵が Stephania cepharantha Hayata の学名で1914年に発表、1934年に東京帝国大学の近藤平三郎が有効成分を抽出し、「Cepharanthine」 と命名。1950年頃から、主に日本で、結核治療薬として用いられ始めたが、一時期ハンセン病患者に対しても用いられている。
ごく最近、北京大学の研究グループによれば、細胞培養系で、COVID-19 の感染 を強く抑えることが判明した (IC50= 1 micro M). そのメカニズムに関しては、 (i)AMPK を活性化し、NF-KB を抑制すること、(ii)プロポリス同様、育毛作用もあること、(iii) PAKによって抑制される p21 (CDK 阻害蛋白) の発現を高めること等から、CEPが "純品"としては (世界史上初の) "PAK遮断剤" であることは確実! 更に、肺炎などの炎症にはPAK が必須であるが、CEP は LPS によるマクロファージの活性化を阻止し、PAK の下流にあるERK などを遮断することが数年前から知られている。 "CEP" は少なくとも、JAK-PAK-COX-2 シグナル経路を遮断し、"鎮痛作用"を示す。何と20年も前に、京都薬科大学のグループにより、CEP が PAK の上流にあるチロシン-キナーゼ (PDGF Receptor) を直接阻害することが、発見されていた! 詳しくは: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299999009139?via%3Dihub
築地 (国立癌センターの近所) にある "銀座東京クリニック" の院長 (福田一典医師) によれば、 "CEP"1錠(1 mg)を30円(税込み)で処方し、1日服用量は3~6 錠。従って、1日分が90~180円、1ヶ月分が2700~5400円。https://www.1ginzaclinic.com/cepharanthine.html
極めて興味深いことには、(20年近く前の鹿児島大学医学部による研究論文によれば) イベルメクチンと違って、"CEP" は "血管脳関門" (BBB)を通過する PAK 遮断剤 なので、"NF" などの脳腫瘍にも効くはずである。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11551520/
参考文献: Hua-Hao Fan, Li-Qin Wang, Wen-Li Liu, et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of COVID-19 in a 2019-novel coronavirus-related coronavirus model. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1051-1056.
注: 近藤 平三郎(1877年 - 1963年)は、日本の薬学者、薬化学者。薬学博士。
静岡県松崎町生まれ。本郷のドイツ語学校から東京帝国大学医科薬学科に進み、長井長義に師事。帝大卒業後は大学に籍を置きながらも陸軍薬剤官として入隊し、 日露戦争に薬剤師として従軍。陸軍医学校教官を経て、ベルリン工科大学に留学して有機化学を専攻した。
1911年に帰国すると塩野義商店の塩野長次郎の懇請を受け、塩野義商店顧問に就任。この関係が発展して1915年には塩野の援助によって乙卯研究所を東京市に設 立して所長となると共に、東京帝国大学教授にも就任した。以降はアルカロイド関係の薬剤開発に専心し、1928年学士院賞を受賞。日本薬学会会頭、日本薬剤師 会会長を歴任した。1953年日本学士院会員。1958年文化勲章受章。

Working Hypothesis: Three distinct mechanisms by which PAK1-blockers interfere with COVID-19-induced fibrosis.

Hiroshi Maruta, PAK Research Center, Melbourne, Australia. e-mail: Maruta20420@yahoo.co.jp ABSTRACT: According to our previous 2020 mini-review in Med. Drug Discov. (1), there are at least “two” distinct mechanisms by which PAK1-blockers such as propolis, ivermectin, and vitamin D3 could interfere with COVID-19-induced fibrosis: (i) promoting immune system to produce antibodies against this RNA virus, and (ii) inhibiting COVID-19-induced inflammation of lungs (fibrosis) which involves ACE2-PAK1-CCL2 signaling pathway. In this article, I shall add a “third” mechanism which directly blocks the viral entry into the host cells. This is based on cell culture study in a 2018 article where Gleevec blocks the viral entry into Vero cells with IC50 ranging 1-10 micro M (2). The primary target of Gleevec is a Tyrosine-kinase called ABL, and its IC50 is around 25 nM (3). However, it also inhibits two other kinases called KIT and PDGFR (receptor for PDGF). If I recall correctly, its IC50 against PDGFR ranges 1-10 micro M, inhibiting the PAK1-dependent growth of A549 lung cancer cells (4). Thus, it is most likely that its anti-viral effect is due to its inhibition of PDGFR, instead of ABL. Furthermore, PDGFR activates PAK1 through EGFR-RAS signalling pathway. According to the 2018 article, Gleevec, a PAK1-blocker, interferes with the viral S protein-cell fusion essential for the viral entry into the host cells (2).
According to another 2020 article, Ivermectin also blocks the replication of COVID-19 in Vero cells (5), and a more recent observation suggests that a few other PAK1-blockers such as CEP (Cepharanthine) also block the viral replication in cell culture with IC50 around 1 micro M (6-8). Most interestingly, CEP and Gleevec share the same target (PDGFR), blocking the down-stream EGFR-RAS-JAK-PAK1 signaling pathway (4,7,8). These in vitro observations altogether with several distinct PAK1-blockers strongly suggest, if not "genetically" proven as yet, that viral replication per se, in particular the viral entry into host cells (virus-cell membrane fusion) requires PAK1. PAK1-requirement for viral entry is not unique to COVID-19, as several other pathogens such as HIV, influenza virus, malaria and H. pylori also require PAK1 for their entry into host cells (1).
References:
1.Maruta H, He H. PAK1-blockers: Potential Therapeutics against COVID-19. Med Drug Discov. 2020 Apr 19; 6:100039.
2. Sisk JM, Frieman MB, Machamer CE. Coronavirus S protein-induced fusion is blocked prior to hemifusion by Abl kinase inhibitors. J Gen Virol. 2018; 99(5):619-630.
3. Thomas O'Hare, Roy Pollock, Eric P Stoffregen, et al. Inhibition of wild-type and mutant Bcr-Abl by AP23464, a potent ATP-based oncogenic protein kinase inhibitor: implications for CML. Blood. 2004;104(8):2532-9.
4. Peilin Zhang, Wei Yi Gao, Steven Turner, Barbara S Ducatman. Gleevec (STI-571) inhibits lung cancer cell growth (A549) and potentiates the cisplatin effect in vitro. Mol Cancer. 2003; 2:1.
5. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun;178:104787.
6. Hua-Hao Fan, Li-Qin Wang, Wen-Li Liu, et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of COVID-19 in a 2019-novel coronavirus-related coronavirus model. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1051-1056.
7. Christian Bailly (2019). Cepharanthine: An update of its mode of action, pharmacological properties and medical applications. Phytomedicine. 62:152956.
8. Hayama M, Inoue R, Akiba S, Sato T (2000). Inhibitory effect of cepharanthine on fibronectin production in growth factor-stimulated rat mesangial cells. Eur J Pharmacol. 390: 37-42.

2020年8月21日金曜日

「Gleevec」 (PAK 遮断剤) : COVID-19 治療にも有効!

最近発表された臨床例によれば、スペインの首都マドリードの病院 (ICU) にCOVID-19 感染で入院していた38歳の女性が、グリーベック (毎日 400 mg 経口) で5日間、 治療を受けた結果、快方に向かい、酸素吸入器ももはや必要なくなったので退院、その後 3週間近くで、ウイルス 感染の兆候は全くなくなった!
グリーベックは元来、チロシン=キナーゼ (ABL、PDGFR, KIT 等) の阻害剤で、CML という稀少癌などの治療のために 2003年頃、Novartis から市販され始めたが、その下流にある”PAK” を間接的に遮断するので、他の固形腫瘍 (例えば、NF2 腫瘍) にも有効であることが以前から予想されていたが、つい最近、(PAK依存性の) COVID-19 による肺炎にも効くことが、臨床的に実証されたわけである。 従って、我々の「先達」(津田 栄) が啓蒙するごとく、頭を柔軟に働かせ、凡ゆる可能性を試してみることが "生存" や "成功" に繋がる。。。詳しくは、下記の英文論文を参照:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7319919/
Alejandro Morales-Ortega, David Bernal-Bello, Cristina Llarena-Barroso et al, Imatinib (=Gleevec, 400 mg daily) for COVID-19: A case report. Clin Immunol. 2020 Sep; 218:108518.
なお、グリーベックの抗ウイルス作用のメカニズムの一端は、2年前に発表された論文によれば、ウイルスが宿主細胞に侵入するために必須な 「ウイルスS蛋白と細胞表膜との融合」 を抑制することにある: Sisk JM, Frieman MB, Machamer CE. Coronavirus S protein-induced fusion is blocked prior to hemifusion by Abl kinase inhibitors (Gleevec etc). J Gen Virol. 2018; 99(5):619-630.

2020年8月19日水曜日

試験問題「砂糖と食塩をどう見分けるか?」

目下、メルボルンでは、COVID-19「ロックダウン」のため、外出は毎日一回のみ、(運動あるいは日用必需品の買物) のため、自宅から5 km 以内と限定されている。そこで、昼間の大部分はクラシック音楽 (FM) をテレビで聞きながら、読書あるいは色々な論文を執筆して過ごしている。 今読んでいるのは、塚本哲也著「ガンと戦った昭和史」(塚本憲甫と医師たち) という伝記 (大河ノンフィクション) ものである。主人公の塚本医師は、癌の放射線治療の世界的権威で、東大医学部卒後、癌研、放医研、癌センターなど、癌の制圧のため苦闘し、最後には(放射能被爆のため) 肺癌などで死亡した。 著者はその令嬢の夫で、東大経済学部卒後、毎日新聞 (ウイーン支局長) などで活躍した文屋。
主人公が55歳前後で、大塚の癌研から、千葉県稲毛に新設された放医研 (放射線医学研究所) の所長に就任した。その頃に、全国から、新しい研究職員 を募ったが、その一人に、太平洋戦争中に、ソウルの京城大学を卒業した中村という医師がいた。 終戦当時、広島の陸軍病院で軍医として、原爆を体験した。さて、面接の折、 京城大学時代の体験を語った。 戦前、京城 (帝国) 大学には、津田 栄という有名な有機化学者(教育者)が予科の化学を教えていた#。
ある日、化学の試験で「ここに、砂糖と食塩がある。どうして、見分けるか」という問題を出した。 中村はとっさに「なめる」という答案を書いた。 津田先生 はこの答案を試験講評の時間に、激賞した。曰く「科学者というものは、狭い化学にばかりとらわれないで、自由な発想で、自然現象をみつめなければならない」。 奇遇にも、津田は塚本所長の義兄に当たった!
さて、諸君なら、どんな解答を出すだろうか? 正解は一杯ある! 「マッチで火をつけて燃やしてみる」(化学的な解答)、あるいは「蟻がどちらに集まるかを観察する」 (生物学者の解答) など、 などである。
仮に、「メチレンブルー (還元型) と青酸カリ (KCN) をどう見分けるか」という(より成人向けの) 問題が出されたとする。 中村の「なめる」という解答は、極めてリスクが高い! 諸君なら、どんな解答を出すだろうか? 科捜研=法医研では、機器を使用せずに、少なくとも2種類の方法で的確に見分けことができるそうである。。。
#実は、最近ふと思い出したが、戦後、津田先生は我々の母校 (日比谷) でも、化学の教師を長らくやっていた。我々の同輩が卒業してから半年後に他界された。 https://sites.google.com/site/scientia1960/teachers/nishimura
上記の (我々の大先輩) 西村さんの記事によると、津田先生は1955年3月に日比谷を退官したので、その直後 (4月) に日比谷へ入学した (我々の3年先輩) 利根川 進 (MIT、1987年ノーベル受賞) 氏も我々と同様、津田先生による化学の授業を残念ながら受け損なったことになる。

2020年8月16日日曜日

レモンの香り (精油): COVID-19 の感染
(宿主細胞への侵入) を抑制!

目下世界中に蔓延している肺炎を起こす悪性ウイルス (COVID-19) が、肺などの宿主細胞内に侵入するためには、先ず細胞表面にある「ACE-2」 (Angiotensin Converting Enzyme-2) と呼ばれる蛋白 (酵素) に結合しなければならない。 従って、ある種の薬剤で、例えば、この酵素の発現を抑えることができれば、このウイル スの感染を予防することができる。そこで、そんな薬剤を見つけるための一環として、台湾の研究者が、香りの良い種々の植物から精油を集めて、一体どの精油が、ACE-2 遺伝子の発現を抑えるかを、細胞培養で調べてみたところ、レモンやゲラニウムの精油が最も効果的だった (1)!
前述したが、このウイルスがこの酵素に結合すると、ウイルスが肺などの細胞内に侵入すると共に、PAK などの病原キナーゼが活性化され、最終的には、「呼吸困難」をもたらす悪性の肺炎を引き起こす。従って、ウイルス感染の第一歩を、レモンなどの精油で抑え得ることが判明したわけである。 さて、 この発見を実際にどう応用したら、良いだろうか? 皆さんで知恵を絞って欲しい。。。
ウイルスは、通常先ず鼻から侵入する。従って、顔マスクが世界中で奨励されているようだが、(我々医学「専門家」からみると) 実際には余り効果がない。 その証拠に、病院でCOVID-19 患者を扱う大変多くの医師や看護師などが、ウイルス感染で死亡している。 病院のICU内の空気は、患者が吐き出すウイルス分子で飽和しているから、(「毒ガスマスク」ではなく) 呼吸が容易にできるような「紙マスク」では、ウイルスの防御はできるはずがない#。 しかしながら、マスク内にレモンの精油を継続的に発生できる装置 ("アロマ"マスク) をつければ、ウイルスの侵入は防御できるはず! 実用化に向けて、ぜひ工夫してみて下さい! 「必要は発明の母」。。。 紙/布マスクの内側にポケットを作り、レモンの葉(2枚)か "果皮"スライスを挿入するとか? 幸い、我が家の庭にはレモンとライムが一本ずつ生え、収獲期を迎えつつある。。。
#(初等) 数学に従えば、ウイルスなどの病原体による感染率は、距離の3乗に反比例する。例えば、保菌者から1 メートルの距離にある場合 (前者) と、10 メートル の距離にある場合 (後者) を比較すると、後者の感染率は前者のそれのたった1000 分の1 になる。 それがいわゆる「3疎」の由縁である。(市販の) 紙や布マスク自体はウイルスを自由に通過させるので、予防には全くならない! ただし、"保菌者" がマスクをした場合には、(少なくとも) 咳やクシャミによるタンなどのウイルスを含む飛沫を遮断するので、"他人への感染" を予防する働きは十分ある!
それでは、一体何故、御上 (政府) は、人口の1%以下の保菌者のみにマスクを義務付けないのか? それをするとマスクが「保菌者のレッテル」代わりになり、保 菌者である少数派 (=被害者) が、酷い「差別扱い」を受けるからである。(ウイルス蔓延の初期) 保菌者かどうかわからないが、街頭でマスクをしていたある東洋 系の女性が白人によって、「中国人」扱いされ、暴力を受ける事件がメルボルンであった ( だから、私は当時、マスクを決してしなかった!)。 こうして、全ての住民が (殆んど無駄な) マスクをせざるをえなくなった。 為政者にはなりたくないもんだ!
"アロマ"セラピー: https://relakuheal.com/blog-entry-282.html
参考文献: 1. Senthil Kumar KJ, Gokila Vani M, Wang CS, et al (2020). Geranium and Lemon Essential Oils and Their Active Compounds Downregulate Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), a SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain, in Epithelial Cells. Plants (Basel). 9:770.

2020年8月6日木曜日

ヨウ素入りうがい薬 (ポビドンなど) がCOVID-19 感染の
予防に効果的!

https://www.asahi.com/articles/ASN856HZRN85UTIL018.html?iref=comtop_8_02
ヨウ素入りうがい薬(豪州では"Betadine")は我が家の常備薬の一つ、流感ウイルスの予防にきくことは確か。 だから、コロナ感染でもきくと 私は思う。 実際、シンガポールの研究グループが in vitro 実験で証明済み (1): Danielle E. et al. Povidone-Iodine Demonstrates Rapid In Vitro Virucidal Activity Against SARS-CoV-2, The Virus Causing COVID-19 Disease. Infect Dis Ther. 2020 Jul 8 : 1–7. しかし、もう(夏場の) 店頭から "売り切れ" かも? 吉村 (大阪府) 知事は、この件では、(地滑り的な再選で安心=油断している) 小池 (東京都) 知事を出し抜いた ( 来年の五輪後に予想される"総理選"に向けて、50歩先行/50”かき”潜行!)。勿論、これは 「水面下」 1500 m 自由形競泳 の話。。。