PAKを遮断するビタミン 類 (D3 と K2): その相乗効果？

私の古い知人で、中国の四川省出身で、日本の大学 (学部は東北大学 、大学院は名古屋大学) に留学後、ドイツのハンブルグ大学病院 (UKE) の研究員として勤務しながら、地元のドイツ人と結婚している蘭 Kluwe さんは、NF1 (神経線維腫症 タイプ 1) という稀少難病 (遺伝子病) の専門家である。 もう十数年昔、彼女の研究室で、NF1 の幼児には、何故かビタミン D3 が欠乏している患者が多く、そのために骨格がもろいことが明らかにされた。 以来、特にNF1 の幼児には、ビタミンD3 とカルシウム源の牛乳を飲むことを勧めている。 しかしながら、ビタミンD3 の欠乏がなぜ 骨格の発達/成長を抑える理由が長らくわからなかった。ごく最近、その「謎」が解けた！  四川大学出身の研究者とドイツのチュービンゲン大学との共同研究で、ビタミンD3 が、病原キナーゼ PAKの直ぐ上流にあるRAC を抑制していることが判明した (1)。そのIC50 は何と 100 nM  (プロポリス中のCAPE の100倍強い！)。言い換えれば、ビタミンD3  は天然の強力なPAK遮断剤。 PAKには本来、(発癌作用があるばかりでなく) 骨の発達/成長を抑える機能がある。 

最近、意外な史実 (灯台もと暗し) を発掘！  実は、ビタミンD3 の抗癌作用を、結腸癌を移植した動物 (マウス) 実験で初めて証明したのは、1987年の昔、豪州メルボルン郊外にあるモナッシュ大学の研究グループだった (2)。投与量は、毎日 5 micro g/kg (腹腔注射) で、「カルシウム過剰症状」を未然に防ぐため、「低カルシウム餌」を与えている。なお、D3受容体 (VDR) が欠乏しているメラノーマでは、抗癌作用が検出されなかった。 皮肉にも、この翌年、私は  (D3 の抗癌作用に無知のまま) 米国カルフォルニアから豪州メルボルンに永住し、癌研究所に勤務し始めた。実は、1987年前後に、世界的な発見がいくつか米国 (カルフォルニア) や豪州 (メルボルン)で成された。初の抗癌遺伝子 (RB) や RAS GAP (GTPase Activating Protein) の発見、PCR (Polymerase Chain Reaction), GST融合による蛋白精製法などの発明ラッシュの影に、"D3 に関する発見" は埋没してしまった感がある。少なくとも私自身の意識では、「元号」の変更に伴い、30年以上の歳月を隔てて、ようやく「昭和末期」の遺跡が再掘されるという結果になった。 

特筆すべきは、ビタミン D3 の24位を水酸化することによって、D3 を不活化する酵素 (CYP24) が存在し、この遺伝子の変異により、酵素が異常に活性化すると、癌や骨多孔症が発生し易くなる。。。従って、理論的には、D3 と CYP24 阻害剤を併用すれば、D3 の薬効が増強されるはず。しかしながら、効果的なCYP24 阻害剤 (CTA 091,  IC50=10 nM etc) は未だ (臨床向けには) 市販されていない。さて、CYP24 遺伝子の発現にはPAK が必須らしい。従って、取り敢えず、D3 にプロポリスを併用して、CYP24の発現を抑え、D3 をより効果的にできるはず。実際、D3 とRAC/PAK 阻害剤とは、アクチン線維の解離に相乗効果を示す。従って、この「アクチン線維の解離」が癌の増殖抑制に直結すれば、極めて面白い。因みに我々は、過去に「アクチン線維の解離」を促進する薬剤で、癌細胞の増殖を選択的に抑制することに成功している。 

驚くなかれ、10年ほど昔、我々の後輩 (東大薬学出身で) 帝京大薬学教授の橘高敦史（きったか　あつし）研究室で開発された D3 の誘導体 (Mart-10) が、D3 よりずっと (約千倍) 抗癌作用が強いことが、米国ボストン大学の研究グループによって発見された (3)。 この誘導体は、CYP24 によって代謝され難いのが特徴!  ただし、Mart-10 に関するUS 特許がようやく認可されたのが2015年で、10年後の2029年には、特許の期限が切れるはず。未だ臨床テストも始まっていないようなので、市販されるかどうか、前途多難。。。

そこで、来る5月21日 (火) の午後3時から、帝京大学薬学部 (板橋キャンパス、JR埼京線「十条」駅から徒歩10分)で 、PAK遮断剤に関する私のセミナーの折、Mart-10/15K の市販をめざす "臨床テスト" 作戦について、お互いに知恵を絞って相談し合う予定。幸い、2016年の論文によれば、Mart-10がD3 同様、アクチン線維の解離 (つまりPAKを遮断) することが、台湾の研究グループにより証明されていた (4)！ 

もうひとつ、身近かな食物に含れるビタミンで、PAK遮断作用を持つものがある。納豆に含れる ビタミン K2 (特に、メナキノン 7) である。ノルウエーの首都オスロにある会社では、 メナキノン 7 を錠剤にして、骨多孔症の治療用に通販している。 日本でも、商標「金のつぶ、ほね元気」なる納豆 (ミツカン) は、ビタミン K2 の含量が普通の納豆より2倍あり、骨がもろくなった老人向けの健康補助食品 (トクホ) として、販売されている。 私の大学時代の同窓で、昭和大学薬学部で長らく助手をしていた今津敏子博士らによると、少なくとも細胞培養系で、メナキノン 7 が卵巣癌やスイゾウ癌の増殖を抑えるそうである (5)。 従って、納豆が癌の予防にも友効であると予想される。

目下、我々がニューヨーク近郊に開催を計画中の「史上初のPAK国際シンポジウム」(10月5-6日) の予告も兼ねて、橘高敦史教授と共著で、雑誌 "Science" (Signaling) 宛に、「Anti-PAK1 Therapy of Diverse Signaling Diseases to Promote the Longevity」と題する短報 (Letter) を投稿予定。丁度25年前に、シンガポールの英国人 Ed Manser 博士が、「NATURE」 誌に、哺乳類から初めてPAKを発見した報告を発表したのを記念して、病原キナーゼ "PAK" を遮断する薬剤 (例えば、我々が最近開発した15K や MART-10 など) による「難病の治療」が、いよいよ可能になりつつあることを予告するためでもある。  15K やMART-10 の存在を世界中に知らしめ、大手製薬会社からの財政的援助によって、先ず (スイゾウ) 癌患者を対照にした「臨床テスト」をできるだけ早期に開始できる地盤を構築するためである。 要は、"難病に苦しむ多くの患者たちのため" である！ 発明とは、実用化 (市販) されなければ、殆んど意味がない！  「毒にも薬にもならぬ」イカサマ健康食品 (ブロリコ) が120億円以上の売り上げをむさぼりながら、世間に横行している！ できるだけ早く「 悪貨を良貨で駆逐する」する必要がある。

参考文献:

1. Zeng N, Salker MS, Zhang S, Singh Y, Shi B, Stournaras C, Lang F.

1α,25(OH)2D3 Induces Actin Depolymerization in Endometrial Carcinoma Cells by Targeting RAC1 and PAK1. Cell Physiol Biochem. 2016; 40(6):1455-1464.  
2. Eisman JA, Barkla DH, Tutton PJ. Suppression of in vivo growth of human cancer solid tumor xenografts by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cancer Res. 1987 ;47(1):21-5.
3. Flanagan JN, Zheng S, Chiang KC, Kittaka A, Sakaki T, Nakabayashi S, Zhao X, Spanjaard RA, Persons KS, Mathieu JS, Holick MF, Chen TC. Evaluation of 19-nor-2alpha-(3-hydroxypropyl)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 as a therapeutic agent for androgen-dependent prostate cancer. Anticancer Res. 2009; 29(9):3547-53.

4. Chiang KC¹, Yeh TS², Chen SC³, Pang JH⁴, Yeh CN⁵, Hsu JT⁶, Chen LW⁷, Kuo SF⁸, Takano M⁹, Kittaka A¹⁰, Chen TC¹¹, Sun CC¹², Juang HH^13,14. The Vitamin D Analog, MART-10, Attenuates Triple Negative Breast Cancer Cells Metastatic Potential. Int J Mol Sci. 2016 ;17(4). pii: E606.
5. Sibayama-Imazu T, Fujisawa Y, Masuda Y, Aiuchi T, Nakajo S, Itabe H, Nakaya K.

Induction of apoptosis in PA-1 ovarian cancer cells by vitamin K2 is associated with an increase in the level of TR3/Nur77 and its accumulation in mitochondria and nuclei. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 ;134 (7):803-12.