さて、我々は数年前に、メラニン合成には、PAKが必須であることを、遺伝学的に証明した (2)。そこで、Urolithin にPAK 遮断作用がある可能性が浮上してきた。実際、ドイツのチュービンゲン大学病院の研究グループらによって、Urolithin がPAKを遮断する (IC50=10 micro M) ことが、ごく最近証明された (3)。
この研究班のヘッドは英国出身の若い女医 (Dr. Mady Salker) であるが、(奇跡のホルモン) 「メラトニン」が実際に "PAKを遮断する" ことを実証すると共に#、メラトニンの代謝産物で、メラトニンより数千倍も抗癌作用を示すに違いない「新規物質」を同定するという、極めて野心的なプロジェクトを、我々と共に目下検討中である。。。
松果腺ホルモン「メラトニン」の歴史を紐解くと、大変面白い！ 実は1917年に牛の松果腺をすりつぶして、水槽のオタマジャクシに餌としてやったところ、30分以内に、オタマジャクシの皮膚が無色透明になり、心臓や胃腸が透き通って見えるようになった！ その後40年経って、エール大学の学者によって、松果腺から分泌される微量のホルモン「メラトニン」(セロトニンの誘導体) がメラニン合成を抑える (美白作用を発揮する) ことが証明された。100年後 (2017年になって)、我々はメラニン合成には、PAKが必須であることを突き止め、メラトニンが「PAK遮断ホルモン」であることを提唱しつつある。
さて、2、3年前、メラトニンの誘導体で、2位にハロゲン (Br や I) やベンゼン環が付加したもの (UCM 1037 etc) がイタリアのミラノ大学で合成され、メラトニンより10倍近く抗癌性が高いことが判明した (4)。 実は、お米でもメラトニン (MEL) の2位が水酸化したものが生合成され、MEL より多少、抗癌性が高い。
MEL には、催眠以外に抗癌や抗炎など色々な薬効があるが、細胞培養系では、抗癌IC50 は極めて高く (1-2 milli M) で、1-2 micro M では、効果が全く見られない。ところが、マクロファージの細胞培養実験では、1-2 micro M でも、COX-2 発現に顕著な阻害が見られる (5)！ ということは、これらのRAS 癌細胞には、MEL に対する敏感な受容体 (MT1 and MT2) が少ない、という可能性が高い。面白いことには、ビタミン D3 の受容体もRAS 癌では、燐酸化され、D3 に対する結合性が弱まることが知られており、D3 とMEL を併用すると、相乗効果が見られる。
#Note:
Although Melatonin (MEL) has not been directly shown as yet to block PAK1, the following observation (by a Taipei group) strongly suggests (almost guarantees) that MEL is a PAK1-blocker, because PTEN inactivates PAK1 which suppresses p21 gene expression:
Po-Han Lin, Yen-Ting Tung, Hsin-Yuan Chen et al. Melatonin Activates Cell Death Programs for the
Suppression of Uterine Leiomyoma Cell Proliferation. J Pineal Res. 2020 Jan; 68(1):e12620.
Growth of uterine leiomyoma ELT3 cells was
reduced by treatment with melatonin. Melatonin exerts a highly selective effect
on primary normal human uterine smooth muscle (UtSMC) cells. The UtSMC cell
cycle was arrested by melatonin treatment through up-regulation of p21, p27,
and PTEN protein expression.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jpi.12620
A few years ago other Chinese group has shown
that MEL suppresses PD-L1 expression which requires PAK1:
メラトニンあるいは誘導体 (UCM1037) を「腸内細菌で」発酵させる？
Yeong Byeon, Kyoungwhan Back
Melatonin (MEL) Production in Escherichia Coli
by Dual Expression of Serotonin N-acetyltransferase and Caffeic Acid
O-methyltransferase. Appl Microbiol Biotechnol. 2016;100: 6683-6691.
Does E. coli metabolize MEL further to boost
its anti-cancer/anti-PAK1 activity ?
Regarding the possibility of metabolizing (activating)
MEL by E. coli, the above 2019 article on the effect of MEL on the lifespan of
C. elegans hints the possibility. In this experiment, the worms were fed with
bacteria cultured in the presence of various concentrations of MEL, and the
minimum concentration of MEL (25 mg/L=110 micro M) is able to extend their
lifespan by 30% at least. This concentration is less than 1/10 of IC50 (1-2 m
M) for its anti-cancer activity without E. coli.
1.Wang ST , Chang WC, Hsu C , Su NW. Anti-melanogenic Effect of Urolithin A and
Urolithin B, the Colonic Metabolites of Ellagic Acid, in B16 Melanoma Cells. J Agric Food Chem. 2017; 65: 6870-6876.
2.Be Tu PT, Nguyen BC, Tawata S, Yun CY, Kim
EG, Maruta H. The serum/PDGF-dependent "melanogenic" role of the
minute level of the oncogenic kinase PAK1 in melanoma cells proven by the
highly sensitive kinase assay. Drug Discov Ther. 2017;10: 314-322.
3. Alauddin Md , Okumura T, Rajaxavier J. et
al. Gut Bacterial Metabolite Urolithin A Decreases Actin Polymerization and
Migration in Cancer Cells. Mol Nutr Food Res. 2020 Apr; 64 (7):e1900390.
4. Gatti G, Lucini V, Dugnani S, et al. Antiproliferative
and pro-apoptotic activity of melatonin analogues on melanoma and breast cancer
cells. Oncotarget. 2017; 8: 68338-68353.
5. Murakami Y, Yuhara K, Takada N, et al. Effect
of melatonin on cyclooxygenase-2 expression and nuclear factor-kappa B
activation in RAW264.7 macrophage-like cells stimulated with fimbriae of
Porphyromonas gingivalis. In Vivo. 2011; 25: 641-7.
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