カモミール（ハーブとして知られるキク科植物）の白い花弁に囲まれた真ん中の黄
色い（雄しべと雌しべのある）部分に、蜜蜂が好んで止まっているのをしばしば
見かけるだろう。 実はこの黄色い花心に「アピゲニン」 (フラボノイドの一種) が
豊富に含まれている。 アピゲニン (カモミール茶の主成分) には、(PAK依存性の)
血管新生を抑える作用が、昔から知られていた。
最近、その抗癌作用のメカニズムが明らかになった。 AXL と呼ばれるチロシ
ン=キナーゼを直接阻害することによって、 その下流にあるPAKを遮断する。 しか
も、この化合物は「PARKIN」 と呼ばれる E3-Ligase (ユビキチン化酵素) にも結
合して、最終的には、標的 AXL をプロテオゾームによって分解する「PROTAC」(ス
ナイパー) でもあることが、最近判明した！ 分子量が小さいから、BBB (血管脳
関門) を容易に通過しうるから、脳腫瘍などの治療にも、理論的には有効である
はずである。 しかし、残念ながら、細胞透過性が悪いので、 そのままでは、IC50=
5 micro M 程度である。 従って、「鎮静剤」としては有効だが、「抗癌剤」とし
ては、余り期待できない。
そこで、2013年に、中国の北西部 (西安: 黄河の上流にある "古都" " =唐時代の首都「長安」、シルクロードの起点) にある大学の研究チームが、その水酸基 (7位) に、様々な側鎖を付加することによって、その抗癌作用 (細胞透過性) を
向上させる工夫をした結果、抗癌作用を100倍以上飛躍させる (IC50=40 nM) こと
に成功した！ その誘導体 (4J, N-Apigenin) は、 7位に "窒素 (N) を 2つ含んだ 複素六員環 (1, 4-ピぺラジン)" を側鎖に持つ。 なお、ピペラジン自身は水溶性の殺虫剤。 興味深くも、有名な (副作用のない) 抗癌剤「Gleevec」は側鎖に "1、4 ピペラジン" を含んでいる。 従って、 このアピゲニン誘導体が副作用を示す可能性は極めて低い！ 多くのピペラジン誘導体には「美白 (PAK遮断) 作用」があることも特記したい。
我が輩が知る限り、このPAK遮断 “PROTAC/Sniper” は、 BBB を通過しうる (脳疾患を治療しうる) 「最強兵器」(我々の開発した「15K」に匹敵する) である。 従って、敢えて「Silk Road Sniper 1」と呼ぶことにしよう ("孫悟空" が活躍するアニメ映画「西遊記」の 現代「アクション」版 の題名に 相応しい！) 。
REF: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6269912/
北西 (農林) 大学 (西安) の王博士に (豪州の「マルコ=ポーロ」から) メールを送って、共同研究を提案しつつある。 例えば、"クリック化学" (CC) で、(RAC を直接阻害してPAK を遮断する)
「ケトロラック」のカルボン酸と 「N-Apigenin 」の水酸基を脱水縮合して、Keto-N-
Apigenin (“Silk-Road” Sniper 2) なるエステルを合成する、 という "シルクロード" (東西文化交流) プロジェクトである。
このエステルは、RAC と PARKIN とに結合して、(AXLのみならず) 「RAC 」の分解を触媒 (誘導) する。。
各々の標的に対して「親和性」が高く、かつ「細胞透過性」も高く、しかも「水溶性」である。
もう一つの工夫は、この誘導体に、塩基性のアミノ酸、例えば "アルギニン" のカルボン酸と、エステル結合させ、より水溶性にすることである。 更に、残る水酸基の一つを (ニッケル触媒下に) 燐酸化して、水溶性の「プロドラッグ」 (前駆体) として、経口して、腸管から吸収後、「フォスファターゼ」によって脱燐酸化を経て、標的の細胞に輸送される、という作戦である。 この作戦は、(水に不溶の) トリプロライド と言うステロイド系「PAK遮断剤」を燐酸化して、 ”3千倍” にも水溶性の「ミネライド」と言う形で成功を修めた前例がある 。。。
NOTE: ユビキチンとは、 微小な蛋白 (76 amino acids) で、 それがATP依存性の酵素 (Ligase) 反応に
よって、標的蛋白のLysine 等に結合すると、その蛋白は「老廃物」だと、 "有核" 細胞内で
認識されて、最終的には、プロテアーゼによって、分解を受ける。
けだし、過去20年以上、共産党の党首 (志位さん) がトロトロと「居眠り」している間、医学の「最先端」 (PAK遮断剤の開発領域) では、「大革命」 が起こりつつある！
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